multipel myeloom is een relatief zeldzame hematologische maligniteit bij oudere personen. Het heeft een onbekende etiologie. Het komt meestal incidenteel voor binnen een familie, maar verschillende familiale gevallen zijn gemeld in de literatuur . De frequentie van familiale MM lijkt ongeveer 3.2 per 1000 gevallen van MM, wat leidt tot een voorkomen van familiaire MM bij ongeveer 1 per 10 miljoen personen per jaar, waardoor het een zeldzame gebeurtenis .
de familiale clustering van MM kan op verschillende manieren worden verklaard. Gemeenschappelijke omgevingsfactoren zijn hierbij betrokken, zo werd bijvoorbeeld gerapporteerd dat blootstelling aan straling en pesticiden tot een hogere incidentie van MM hebben geleid . Echter, Alexander et al. concludeerde dat er geen milieurisicofactoren consistent konden worden vastgesteld bij vergelijking van meerdere epidemiologische studies naar omgevingsinvloeden . Het toeval alleen zou het clusteren binnen families kunnen hebben veroorzaakt; nochtans, hebben verscheidene families een overerving patroon getoond dat van een onderliggende genetische factor zeer suggestief is. Een aantal auteurs hebben een autosomaal dominante wijze van overerving voorgesteld, met verminderde penetrantie, om het voorkomen van meerdere gevallen van MM binnen een familie te verklaren .
Engelhardt et al. postuleerde een autosomaal recessieve overerving met lage penetrantie op basis van hun bevindingen van een hoge prevalentie van B-celziekten (MM of MGUS – monoklonale gammopathie van onbekende oorsprong) bij broers en zussen van MM-patiënten. Echter, ze alleen gescreend broers en zussen en toonde geen gegevens over vaderlijke of Nakomelingen ziekte staat .
beide families zouden passen in de hypothese van een autosomaal dominant patroon van overerving, hoewel omgevingsfactoren, lage penetrantie predisponerende genen, of clustering door toeval – of combinaties van deze – alternatieve verklaringen voor het familiale patroon zouden kunnen zijn. Helaas, vanwege het kleine aantal informatieve meioses en het gebrek aan DNA-monsters van sommige van de getroffen familieleden, kan koppelingsanalyse niet worden verwacht om de puzzel in deze twee families op te lossen.
In de eerste familie hadden alle drie de getroffen personen een IgG paraproteïnemie, wat zou kunnen wijzen op een gemeenschappelijke genetische oorzaak, maar in de tweede familie verschilde het type monoklonale immunoglobuline tussen de twee patiënten. Een discrepantie in type immunoglobuline geproduceerd binnen een familie werd ook aangetoond door Lynch et al. in een MM / MGUS familie en ook door Ogmundsdottir .
sommige studies suggereren dat germline genmutaties en polymorfismen geassocieerd kunnen zijn met een risico op MM; de resultaten zijn echter niet consistent geweest en er is tot nu toe geen causatieve erfelijke genetische factor ontdekt .
het is goed vastgesteld dat MM wordt gekenmerkt door uitgebreide genomische afwijkingen in tumorcellen. De afwijkingen bestaan uit numerieke en bruto structurele veranderingen, schrappingen, duplicaties en translocaties. Deze veranderingen worden ook gevonden in de meeste patiënten met MGUS. Sommige van deze somatische cytogenetische defecten hebben een belangrijke prognostische waarde . Slechts twee van de patiënten in onze families vertoonden karakteristieke complexe chromosomale veranderingen, die een relatie weerleggen tussen specifieke somatische chromosomale afwijkingen en constitutionele genetische factoren. Echter, alleen conventionele cytogenetische analyse werd uitgevoerd bij onze patiënten. In theorie, zouden de kleine structurele chromosomale veranderingen (gedeeld door verwanten) wegens de beperkte ruimtelijke resolutie van de techniek over het hoofd kunnen zijn gezien.
familieanamnese en kankerrisico
omdat er geen genetische factor of exacte overerving is bepaald voor MM, kan het risico voor gezonde familieleden van MM-patiënten alleen worden geschat aan de hand van grote case-control-of cohortstudies. Altiery et al. gekwantificeerd het familiale risico van MM door het bestuderen van 11.752 patiënten met MM. zij waargenomen 32 familiale gevallen. Deze gevallen toonden een SIR (gestandaardiseerde incidentieverhouding) van MM bij nakomelingen van een getroffen ouder van 2,45. De heer van MM bij broers en zussen van een getroffen persoon was 2,44. Het risico was het grootst voor dochters van een getroffen moeder (SIR 5.49) . Landgren et al. een case-control studie uitgevoerd om het risico van het ontwikkelen van MM te evalueren voor iemand met eerstegraads familieleden met MM. zij vonden een significant verhoogd risico voor MM in familieleden van gevallen (RR (relatief risico) 1,67). Bij vrouwelijke familieleden waren de risico ‘ s bijna vier keer hoger . Er werd geen verklaring gevonden voor dit geslachtsverschil. Hemminki vond een SIR van 4,25 voor MM bij nakomelingen met een ouder met MM . Eriksson et al. berekende een RR van 5,64 voor eerstegraads familieleden van MM-patiënten . De Zweedse nationale kankerregisters werden gebruikt voor de bovengenoemde studies. De resultaten variëren waarschijnlijk omdat ze verschillende cohorten en verschillende statistische methoden gebruikten. Brown et al. vond een bijna viervoudig overmatig risico voor MM in een grote case-control studie in de VS bij proefpersonen met een eerstegraads familielid met MM .
uit het IJslandse Kankerregister, Ogmundsdottir et al. berekende een significant verhoogd risico op het ontwikkelen van MM voor eerstegraads familieleden (RR 2.33), met het grootste risico voor vrouwelijke familieleden (RR 3.23). Over het geheel genomen lijkt het risico van MM in eerstegraads verwanten van Gevallen Met MM tussen twee en viervoudig te zijn. Vergelijkbare familiaire risico ‘ s zijn gemeld voor kanker met een bekend, zeer penetrant, predispositie gen, zoals borstkanker, darmkanker en eierstokkanker .Voor zover wij weten zijn er geen rapporten waarin het risico wordt geschat voor personen met meer dan één (eerste-of tweede graad) familielid die aan MM lijden, zoals in onze families wordt gezien, maar wij gaan ervan uit dat de risico ‘ s hoger zijn voor familieleden van familiale gevallen van MM dan voor personen met slechts één familielid die aan mm lijden.
het risico op het ontwikkelen van andere vormen van kanker lijkt iets hoger voor familieleden van MM-patiënten. Er is een verhoogd risico op andere lymfoproliferatieve aandoeningen aangetoond bij familieleden van MM-patiënten, met name voor CLL (chronische lymfatische leukemie) en NHL (non-Hodgkin lymfoom) . Significante associaties werden gevonden tussen MM in een patiënt en rectale, maag, cervicale, prostaat, blaas, endocriene klier en bindweefselmaligniteiten in familieleden .
er is aangetoond dat familiaire gevallen van MM op oudere leeftijd voorkomen dan sporadische gevallen, wat een kenmerk is van erfelijke kanker . Anticipatie, of de tendens in een multi-generationele familie voor kanker om vroeger in volgende generaties voor te komen, werd waargenomen in sommige studies voor MM , maar niet in alle . In het algemeen, anticipatie kan worden verklaard door vaststelling bias (als gevolg van screening van familieleden of aan hen die zich meer bewust van de ziekte, dus leidt tot eerdere ontdekking) of veranderingen van incidentie in de tijd, maar het kan ook wijzen op een genetische oorzaak van de ziekte . In onze beide families lijkt er verwachting te zijn. De kanker kwam gemiddeld 16 jaar eerder voor in de eerste familie, en 23 jaar eerder in de tweede familie.
Screening van asymptomatische familieleden in multipel myeloomfamilies
patiënten uit families zoals die hier worden gerapporteerd hebben vaak vragen over de Mogelijk erfelijke aard van MM in hun familie en vragen zich af of het nodig is gezonde familieleden te screenen. Er zijn nog geen primaire preventieve maatregelen voor MM en geen consensusrichtlijnen voor het screenen van gezonde familieleden in MM-families. De enige aanbeveling die we konden vinden in de literatuur is van Hodgson et al. de who stelde screening met bloed-en urineeiwitelektroforese voor bij eerstegraads familieleden van familiaire MM-patiënten en follow-upbewaking van personen met MGU ‘ s voor, maar de frequentie van de screening of de gewenste leeftijd voor het starten van de screening werd niet gespecificeerd .
een populatie met een hoog risico op MM, waarbij screening wordt aanbevolen, is de groep patiënten met MGUS (monoklonale gammopathie van onbekende oorsprong). MGUS kan worden gezien als een pre-maligne precursor van MM en wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een monoklonaal eiwit, maar de afwezigheid van een grote hoeveelheid plasmacellen in het beenmerg en eindorgaanschade die kenmerkend is voor MM (nierinsufficiëntie, lytische botlaesies, anemie, hypercalciëmie) . MGUS progresseert in MM in ongeveer 1% van de gevallen per jaar en progressie kan niet worden voorkomen . Periodieke screening wordt daarom aanbevolen voor patiënten met MGUS om progressie tot MM te detecteren en om ernstige complicaties zoals nierfalen of pathologische fracturen te voorkomen of uit te stellen. De kwaliteit van leven van patiënten kan worden verbeterd door het voorkomen van deze gebeurtenissen en de kosten van langdurige dialyse of chirurgische interventie voor skeletcomplicaties zou worden verminderd . Aangezien er geen voorspellers bekend zijn om aan te geven welke MGUS-patiënten zullen evolueren naar MM, wordt screening aanbevolen voor alle patiënten. De periodieke screening dient jaarlijkse serumeiwitelektroforese te omvatten .
detectie van MGU ‘ s in de familieleden van MM-patiënten is meerdere malen gemeld . Deze gevallen werden gevonden door het verzamelen van familiale gevallen of door directe screening van familieleden. Lynch et al. gemeld bij een familie met drie broers en zussen die lijden aan mm.na screening 19 familieleden met behulp van elektroforese van urine en bloed, ontdekten ze twee broers en zussen met MGUS. Deze personen werden geadviseerd over langdurige follow-up vanwege hun verhoogde risico voor MM .
bij het overwegen van het nut van een screeningsprogramma worden vaak de Wilson-en Jungner-criteria gebruikt . Hieruit blijkt dat er een belangrijk gezondheidsprobleem moet zijn om met screening te beginnen en dat het alleen mag worden aangeboden als er een zeker verhoogd risico is. De eerder berekende relatieve risico ‘ s (RRS) vertalen zich niet in een hoog levenslange risico vanwege het lage risico voor MM in de algemene populatie en dragen daarom niet hetzelfde gewicht als vergelijkbare RRs die zijn berekend voor familieleden van patiënten met veel voorkomende vormen van kanker zoals colorectale kanker of borstkanker . Hoewel familiale MM zeer zeldzaam is, moet screening worden aangeboden aan geselecteerde gezinnen voor wie het gezondheidsprobleem significant is. Het exacte risico is onbekend voor familieleden van familiaire MM gevallen. Bij de berekeningen is niet meer dan één betrokken familielid in aanmerking genomen en kan het risico voor familieleden in de zeldzame families met meerdere gevallen van MM daarom aanzienlijk onderschat zijn. inderdaad, verscheidene waarnemingen hebben het bestaan van erfelijke MM gesuggereerd, en germline genmutaties met significante penetrantie kunnen daarom ten grondslag liggen aan familiale mm ‘ s. Bij gebrek aan bekende risicoschattingen voor de familieleden in deze families, concluderen we voor praktische doeleinden dat een aanzienlijk risico op dit moment niet kan worden uitgesloten en dat het begrip screening in deze families niet zomaar kan worden afgewezen.
volgens de Wilson – en Jungner-criteria moet er een geschikte en aanvaardbare diagnostische test voor de ziekte zijn en moeten er goede behandelingsopties zijn. Screening voor MM kan worden gedaan door bloed en urine eiwit elektroforese, die minimaal invasief en relatief gemakkelijk uit te voeren. Bij het opsporen van een monoklonaal eiwit moet een onderscheid worden gemaakt tussen MGUS of MM door nader onderzoek, eventueel met inbegrip van een beenmergbiopsie. De behandelingsopties voor MM zijn de afgelopen jaren verbeterd met betrekking tot overleving en kwaliteit van leven .
het doel van kankerscreening in het algemeen is het detecteren van een pre-maligne, behandelbare laesie (zoals bij screening op adenomateuze colorectale poliepen) of het detecteren van een kanker in een vroeg, behandelbaar stadium (zoals bij screening op borstkanker), en vroege detectie zou een positieve invloed moeten hebben op de natuurlijke oorzaak van de ziekte. Hoewel MM in de meeste gevallen een ongeneeslijke ziekte is en voorkomen dat de goedaardige precursor MGU ’s zich ontwikkelen onmogelijk is, kan screening toch nuttig zijn omdat detectie van MGU’ s of vroege MM ‘ s voordelig is voor de morbiditeit en de mortaliteit van de ziekte vertraagt . De criteria bepalen verder dat screening kosteneffectief en continu moet zijn. De screeningtest voor MM is goedkoop en vroegtijdige detectie kan kostbare complicaties voorkomen. Screenings kunnen met een bepaald interval worden herhaald.
de nadelen van screening op MM zijn de mogelijke problemen voor familieleden bij wie MGU ’s of MM’ s worden gedetecteerd, aangezien MGU ’s en MM’ s niet te genezen zijn en de progressie van MGU ‘ s naar MM niet kan worden voorspeld noch voorkomen. Echter, afweging van de voor-en nadelen voor screening van gezonde familieleden in MM-families, concluderen we dat screening gunstig kan zijn voor deze afzonderlijke groep. Wij stellen voor dat de screening jaarlijkse eiwitelektroforese van bloed en urine moet omvatten en dat deze dient te worden beperkt tot personen met meer dan één eerstegraads aangetast familielid of tot personen met één eerstegraads en ten minste één tweede graads verwant met MM.aangezien MM zelden wordt gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 40 jaar, stellen wij voor dat familieleden vanaf deze leeftijd worden gescreend. Als gezinnen aanwezig zijn met MM op jongere leeftijd, dan kan de screening worden gestart vijf jaar eerder dan de jongste leeftijd bij de diagnose (met de vijf jaar is een willekeurige periode). De begeleiding van de gezinnen over de beperkingen en mogelijke voordelen van screening moet uiteraard voorafgaan aan elke screening. We stellen voor dat deze screening moet worden uitgevoerd in een onderzoeksomgeving waar de uitkomst nauwkeurig kan worden gemonitord om de klinische waarde en de psychologische belasting te bepalen. Als in de toekomst germline genmutaties worden geïdentificeerd als de oorzaak van MM, zullen nauwkeurigere risicoschattingen beschikbaar komen. Als levenslange risico ‘ s voor mutatiedragers erop wijzen dat screening nodig is, dan kan presymptomatische DNA-tests helpen bij het richten van deze surveillance.
samengevat zijn families met meerdere gevallen van MM zeldzaam. Hoewel risicoschattingen voor asymptomatische familieleden in deze families nog niet beschikbaar zijn, kan een klinisch significant risico op het ontwikkelen van MM niet worden uitgesloten. In een onderzoeksomgeving kunnen deze families screening op MM aangeboden worden.
Screening op gezonde familieleden bij familiaal multipel myeloom
inclusiecriteria
personen met
-
meer dan één eerstegraads familielid gediagnosticeerd met multipel myeloom, of
-
Eén eerstegraads en ten minste één tweedegraads familielid met multipel myeloom
screeningsprogramma
jaarlijkse eiwitelektroforese voor het testen van immunoglobulinen in bloed en urine, vanaf de leeftijd van 40 jaar. Als gezinnen aanwezig zijn met MM op jongere leeftijd, dan screening zou kunnen worden gestart op laten we zeggen vijf jaar eerder dan de jongste leeftijd bij de diagnose in die gezinnen. Deze screening moet worden uitgevoerd in een onderzoeksomgeving