Fasps Symptomedit
hoewel gevorderde slaap-en waktijden relatief vaak voorkomen, vooral bij oudere volwassenen, is de extreme fasevooruitgang kenmerk van familiaal gevorderd slaapfasesyndroom (ook bekend als familiale gevorderd slaapfasestoornis) zeldzaam. Individuen met FASPS in slaap vallen en wakker 4-6 uur eerder dan de gemiddelde bevolking, over het algemeen slapen van 7:30pm tot 4:30am. Ze hebben ook een vrije loop circadiane periode van 22 uur, wat aanzienlijk korter is dan de gemiddelde menselijke periode van iets meer dan 24 uur. De verkorte periode geassocieerd met FASPS resulteert in een verkorte periode van activiteit, waardoor eerder slaap begin en offset. Dit betekent dat de individuen met FASPS hun slaap begin moeten vertragen en elke dag moeten compenseren om aan de 24-urige dag te entrainen. Op feestdagen en in het weekend, wanneer de slaapfase van de gemiddelde persoon wordt vertraagd ten opzichte van de slaapfase op de werkdag, ervaren mensen met FASPS verdere vooruitgang in hun slaapfase.
afgezien van het ongebruikelijke tijdstip van Slapen, ervaren FASPS-patiënten een normale kwaliteit en kwantiteit van slaap. Net als algemene ASPD, veroorzaakt dit syndroom niet inherent negatieve effecten, echter, slaaponthouding kan worden opgelegd door sociale normen waardoor individuen om slaap uit te stellen tot een meer sociaal aanvaardbare tijd, waardoor ze slapen te verliezen als gevolg van eerder-dan-gebruikelijke wakker tijd.
een andere factor die FASPS onderscheidt van andere Gevorderde slaapfasestoornissen is de sterke familiale neiging en levenslange expressie. De Studies van beà nvloede geslachten hebben gevonden dat ongeveer 50% van direct-verwante familieleden de symptomen van FASPS ervaren, die een autosomal dominante eigenschap is. De diagnose van FASPS kan door genetische het rangschikken analyse worden bevestigd door genetische veranderingen te lokaliseren gekend om de wanorde te veroorzaken. Behandeling met slaap en wake planning en helder licht therapie kan worden gebruikt om te proberen om de slaapfase te vertragen tot een meer conventionele tijdsbestek, maar de behandeling van FASPS is grotendeels mislukt gebleken. Helder licht in de avond (tussen 7: 00 en 9:00), tijdens de delayzone zoals aangegeven door de faseresponscurve op licht, is aangetoond dat het de circadiane ritmes vertraagt, wat resulteert in een latere slaapaanval en-verschuiving bij patiënten met FASPS of andere Gevorderde slaapfasestoornissen.
DiscoveryEdit
in 1999 voerde Louis Ptáček een studie uit aan de Universiteit van Utah waarin hij de term familiale gevorderde slaapfasestoornis bedacht na het identificeren van personen met een genetische basis voor een gevorderde slaapfase. De eerste patiënt die tijdens de studie werd geëvalueerd, meldde “invaliderende vroege avond slaperigheid” en “vroege ochtend ontwaken”; vergelijkbare symptomen werden ook gemeld bij haar familieleden. De toestemmende familieleden van de eerste patiënt werden geëvalueerd, evenals die van twee extra families. De klinische geschiedenissen, slaaplogboeken en actigrafiepatronen van proefpersoonfamilies werden gebruikt om een erfelijke circadiaanse ritmevariant te definiëren die geassocieerd is met een korte endogene (d.w.z. intern-afgeleide) periode. De proefpersonen vertoonden een fasevooruitgang van slaap-waakritmes die niet alleen onderscheiden was van de proefpersonen in de controlegroep, maar ook van slaap-waakschema ‘ s die algemeen als conventioneel werden beschouwd. De proefpersonen werden ook geëvalueerd met behulp van de Horne-Östberg questionnaire, een gestructureerde zelf-assessment questionnaire gebruikt om morningness-eveningness in menselijke circadiane ritmes te bepalen. De Horne-Östberg-scores van eerstegraads familieleden van getroffen personen waren hoger dan die van ‘gehuwde’ echtgenoten en niet-verwante controlepersonen. Terwijl veel van ochtend en avond voorkeur erfelijk is, werd het allel veroorzakend FASPS verondersteld om een kwantitatief groter effect op klokfunctie te hebben dan de gemeenschappelijkere genetische variaties die deze voorkeuren beà nvloeden. Bovendien werd de circadiane fase van proefpersonen bepaald met plasmamelatonine en lichaamstemperatuur; deze ritmes waren beide fase-gevorderd met 3-4 uur bij FASPS-proefpersonen vergeleken met de controlegroep. De Ptáček-groep bouwde ook een stamboom van de drie FASPS-geslachten die duidden op een duidelijk autosomaal dominante overdracht van de slaapfase-vooruitgang.
in 2001 karakteriseerde de onderzoeksgroep van Phyllis C. Zee fenotypisch een extra familie met ASP ‘ s. Deze studie omvatte een analyse van slaap/waak patronen, dagelijkse Voorkeuren (met behulp van een Horne-Östberg vragenlijst), en de bouw van een stamboom voor de getroffen familie. In overeenstemming met gevestigde ASPS-criteria, Wees de evaluatie van de slaaparchitectuur van de proefpersoon uit dat de gevorderde slaapfase te wijten was aan een verandering van de circadiaanse timing in plaats van een exogene (d.w.z. extern afgeleide) verstoring van de slaaphomeostase, een mechanisme van slaapregulatie. Bovendien was de geà dentificeerde familie er een waarin een door ASP ‘ s getroffen lid aanwezig was in elke generatie; consistent met eerder werk gedaan door de Ptáček-groep, suggereert dit patroon dat het fenotype zich scheidt als een enkel gen met een autosomaal dominante wijze van overerving.
in 2001 publiceerden de onderzoeksgroepen van Ptáček en Ying-Hui Fu een genetische analyse van proefpersonen die de gevorderde slaapfase ervaren, waarbij een mutatie in het CK1-bindingsgebied van PER2 werd geïmpliceerd bij de productie van het fasps-gedragsfenotype. FASPS is de eerste aandoening die bekende klokgenen direct koppelt aan menselijke circadiaanse slaapstoornissen. Aangezien de per2-mutatie niet uitsluitend verantwoordelijk is voor het veroorzaken van FASPS, is het huidige onderzoek doorgegaan met het evalueren van gevallen om nieuwe mutaties te identificeren die bijdragen aan de aandoening.
mechanismen (Per2 en CK1)bewerken
twee jaar na het rapporteren van de vondst van FASPS, publiceerden Ptáček en Fu ‘ s groepen resultaten van genetische sequencing analyse op een familie met FASPS. Zij brachten de FASPS locus genetisch in kaart aan chromosoom 2q waar zeer weinig menselijk genoom het rangschikken toen beschikbaar was. Aldus, identificeerden en rangschikten zij alle genen in het kritieke interval. Een daarvan was Periode2 (Per2), een zoogdiergen dat voldoende is voor het behoud van circadiaanse ritmes. Sequencing van het hper2-gen (‘h’ dat een menselijke stam aangeeft, in tegenstelling tot Drosophila-of muizenstammen) toonde een serine-glycinepuntmutatie aan in het caseïnekinase I (CK1) bindingsdomein van het hper2-eiwit dat in vitro resulteerde in hypofosforylatie van hPER2. De hypofosforylatie van hPER2 verstoort de transcriptie-vertaling (negatieve) terugkoppelingslus (ttfl) die nodig is voor het reguleren van de stabiele productie van hper2-eiwit. In een wildtype individu, wordt per2 mRNA getranscribeerd en vertaald om een per2 proteã ne te vormen. Grote concentraties van per2 eiwit remt verdere transcriptie van per2 mRNA. CK1 regelt PER2 niveaus door aan een bindingsplaats van CK1 op de proteã ne te binden, toe te staan voor phosphorylation die de proteã Ne voor degradatie markeert, die eiwitniveaus verminderen. Zodra de proteã nen phosphorylated worden, dalen de per2 niveaus opnieuw, en de per2 mRNA-transcriptie kan hervatten. Deze negatieve feedback reguleert de niveaus en expressie van deze circadiaanse klok componenten.
zonder de juiste fosforylering van hPER2 in het geval van een mutatie in de bindingsplaats van CK1 wordt minder per2 mRNA getranscribeerd en wordt de periode verkort tot minder dan 24 uur. De individuen met een verkorte periode toe te schrijven aan deze phosphorylation verstoring entrain aan een 24h licht-donkere cyclus, die tot een fasevooruitgang kan leiden, veroorzakend vroegere slaap en kielzog patronen. Echter, een periode van 22 uur vereist geen faseverschuiving, maar een verschuiving kan worden voorspeld afhankelijk van de tijd dat het onderwerp wordt blootgesteld aan de stimulus, gevisualiseerd op een Faseresponscurve (PRC). Dit is consistent met studies van de rol van CK1ɛ (een uniek lid van de CK1 familie) in de ttfl bij zoogdieren en meer studies zijn uitgevoerd die naar specifieke gebieden van het per2 transcript kijken. In 2005 rapporteerden de laboratoria van Fu en Ptáček de ontdekking van een mutatie in CKIδ (een functioneel redundante vorm van CK1ɛ in het fosforylatieproces van PER2) die ook FASPS veroorzaakte. Een A-tot-g missense mutatie resulteerde in een threonine-tot-alanine verandering in het eiwit. Deze mutatie verhinderde de juiste fosforylatie van PER2. Het bewijs voor zowel een mutatie in het bindingsdomein van PER2 als een mutatie in CKIδ als oorzaken van FASPS wordt versterkt door het ontbreken van het FASPS fenotype bij wild type individuen en door de waargenomen verandering in het circadiaanse fenotype van deze mutante individuen in vitro en een afwezigheid van genoemde mutaties bij alle geteste controlepersonen. Fruitvliegen en muizen die worden ontworpen om de menselijke mutatie te dragen toonden ook abnormale circadiane fenotypes aan, hoewel de mutantvliegen een lange circadiane periode hadden terwijl de mutant muizen een kortere periode hadden. De genetische verschillen tussen vliegen en zoogdieren die verantwoordelijk zijn voor dit verschil circadiaanse fenotypen zijn niet bekend. Het meest recent rapporteerden Ptáček en Fu aanvullende studies van de menselijke per2 S662G mutatie en generatie van muizen die de menselijke mutatie dragen. Deze muizen hadden een circadiaanse periode die bijna 2 uur korter was dan wilde dieren onder constante duisternis. Genetische doseringsstudies van CKIδ op de per2 s662g-mutatie toonden aan dat afhankelijk van de bindingsplaats op Per2 die CK1δ met in wisselwerking staat, CK1δ tot hypo – of hyperfosforylatie van het per2-gen kan leiden.