weet u zeker dat uw patiënt een hemoglobinopathie heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?
de term hemoglobinopathie verwijst naar een aantal erfelijke aandoeningen die het gevolg zijn van mutaties in de globine – (alfa -, bèta-of gamma -) genen. Deze veranderingen resulteren in ofwel verminderde productie of veranderde structuur van het hemoglobine (HB) molecuul. Veel variant Hbs functioneren normaal en hebben geen klinische gevolgen, maar kunnen worden ontdekt bij routinematige screening bij pasgeborenen. Andere hemoglobinopathieën kunnen leiden tot klinische aandoeningen, meestal sikkelcelziekte en thalassemia syndromen.
bèta-globinemutaties, die sikkelcelziekte en bèta-thalassemie veroorzaken, hebben doorgaans geen symptomen in de neonatale periode vanwege het hoge niveau van foetaal hemoglobine (HB F) en het lage niveau van volwassen Hb bij de geboorte. Deze voorwaarden worden vaak gediagnosticeerd wegens abnormale resultaten van het pasgeboren onderzoek.
Alfa-globinegendeleties kunnen aanwezig zijn in de neonatale periode met bloedarmoede en/of relatieve microcytose (onaangetast pasgeborenen hebben een verhoogd gemiddeld corpusculair volume in vergelijking met volwassenen); de ernst is gebaseerd op het aantal Alfa-genen (1-4 ). Ernstige bloedarmoede en hydrops foetalis (gegeneraliseerde oedeem, ascites, pleurale en pericardiale effusies) resulteren wanneer er geen functionele Alfa genen aanwezig zijn (typisch 4 genen verwijderd), terwijl milde bloedarmoede met rode cel microcytose, vaak in de afwezigheid van klinische symptomen, wordt gezien wanneer twee of drie Alfa genen zijn niet functioneel.
een gevonden alfaglobinegenmutatie (HB Hasharon) produceert een instabiele Hb die hemolyse in de neonatale periode veroorzaakt. Symptomen zijn bleekheid en geelzucht.
Gammaglobinegenmutaties kunnen symptomen vertonen in de neonatale periode. Deze symptomen omvatten bleekheid, geelzucht/hyperbilirubinemie, splenomegalie en cyanose.
foetale hemoglobinemutaties
Hb F bestaat uit twee alfa-en twee gamma-globineketens. Bij de geboorte is de meeste HB-productie Hb F, terwijl er kleine hoeveelheden volwassen Hb aanwezig zijn. Gamma globine genmutaties komen soms voor en omvatten:
mutaties die leiden tot de productie van een instabiele Hb en hemolyse (bijv. HB F Poole). Symptomen zijn geelzucht, bleekheid, en thee-gekleurde urine. De hemolytische anemie is vaak mild tot matig.
mutaties die cyanose veroorzaken (bijv. Hb FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville en HB F Toms River). Deze mutaties veroorzaken ofwel verhoogde methemoglobine (gevormd wanneer ijzer in heem wordt geoxideerd van de ijzer (Fe + 2) naar de ijzer (Fe+3) toestand) of verhoogde zuurstof affiniteit van de abnormale Hb. Pasgeborenen vertonen cyanose, maar zijn verder klinisch goed. Er is vaak een familiegeschiedenis van neonatale cyanose die over de eerste twee maanden van het leven verdwijnt. Het is belangrijk om de diagnose te stellen om onnodige diagnostische procedures en behandelingen te voorkomen.
welke andere ziekte/aandoening heeft enkele van deze symptomen?
bloedarmoede met microcytose kan worden veroorzaakt door ijzertekort als gevolg van chronische foetale en maternale bloedingen.
HB F mutaties die een instabiele Hb en hemolyse veroorzaken, zijn zeldzaam en bij afwezigheid van een familiegeschiedenis van een dergelijke mutatie moeten eerst andere oorzaken worden overwogen.
oorzaken van anemie en hyperbilirubinemie bij de pasgeborenen zijn onder meer de volgende:
Hemolytische ziekte van de pasgeborene van ABO, Rh, of kleine bloedgroep incompatibiliteit
Rode bloed cel-enzym deficiënties, met inbegrip van glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie pyruvaat kinase deficiëntie
Rode bloed cel membraan van de gebreken, waaronder erfelijke spherocytosis en erfelijke elliptocytosis
Infantiele pyknocytosis (een zeldzame aandoening die veroorzaakt voorbijgaande neonatale hemolytische anemie met pyknocytes op het perifere bloed te smeren)
Zeldzame anemie, zoals aangeboren dyserythropoietic anemie
Sepsis
Oorzaken van cyanose
hypoxemie / longziekte
hartziekte
methemoglobinemie (methemoglobine reductase deficiëntie, toxine-geïnduceerde productie van methemoglobine)
wat veroorzaakte de ontwikkeling van deze ziekte op dit moment?
Globinegenmutaties worden overgeërfd
neonaten produceren meestal Hb F (samengesteld uit twee alfa-en twee gamma-globinemoleculen) in plaats van de volwassen vorm van Hb (samengesteld uit twee alfa-en twee bèta-globineketens).
bèta-globinemutaties (sikkelcelziekte, bèta-thalassemieën), hoewel aanwezig bij de geboorte, zijn meestal niet symptomatisch in de neonatale periode. Tijdens de eerste 6 maanden van het leven, gamma globine (Hb F) productie afneemt en wordt vervangen door beta globine productie. Aldus ontwikkelen de symptomen van bèta-hemoglobinopathies typisch na de eerste paar maanden van het leven. Deze aandoeningen worden vaak ontdekt bij pasgeboren screening.
Alfa-globine-genmutaties of-deleties kunnen worden gedetecteerd in de neonatale periode omdat Hb F bestaat uit alfa-en gamma-globineketens. Omdat alpha globine ook aanwezig is in de volwassen vorm van Hb, zullen deze afwijkingen aanhouden nadat de overgang van foetale naar volwassen HB productie plaatsvindt.
de meeste mutaties in alfa-thalassemie zijn grote deleties. In alfa-thalassemie, kunnen twee alpha genen worden verwijderd op hetzelfde chromosoom (gemeenschappelijk in Aziaten) of een van de twee alpha genen op een chromosoom kan worden verwijderd (gemeenschappelijk in Afrikanen).
HB H ziekte (drie ontbrekende Alfa-genen) komt het meest voor bij mensen van Zuidoost-Aziatische afkomst.
wanneer Vier alfagenen worden verwijderd (geen alfaglobineproductie), ontwikkelt zich in utero ernstige bloedarmoede die in het algemeen leidt tot foetale hydrops en sterfte, tenzij in utero transfusies worden toegediend.
Gammaglobine genmutaties zullen aanwezig zijn in de neonatale periode omdat het grootste deel van de HB die wordt geproduceerd Hb F is.de afwijkingen zullen echter verbeteren gedurende de eerste paar levensmaanden als de overgang naar de productie van volwassen Hb plaatsvindt.
welke laboratoriumonderzoeken moet u opvragen ter bevestiging van de diagnose? Hoe moet u de resultaten interpreteren?
volledige bloedtelling (CBC)
milde anemie en microcytose worden waargenomen wanneer drie Alfa-genen ontbreken en de gemiddelde corpusculaire Hb ook verminderd is. Morfologische analyse van rode bloedcellen toont anisocytose en hypochromie. De CBC kan normaal zijn in de neonatale periode van tonen milde microcytose met of zonder milde bloedarmoede wanneer twee alpha genen ontbreken (alpha-thalassemia eigenschap).
met HB F mutaties die leiden tot instabiele Hbs, kan anemie (vaak normocytair voor leeftijd) met reticulocytose worden waargenomen. Het percentage rode bloedcellen kan ook verhoogd zijn.
sommige HB F-mutaties die cyanose veroorzaken, kunnen ook hemolytische anemie veroorzaken, met lichte anemie en reticulocytose.
Chemistry Panel
totaal bilirubine, indirect bilirubine, lactaatdehydrogenase en aspartaattransaminasespiegels kunnen verhoogd zijn als gevolg van hemolyse met HbF-mutaties die een instabiele Hb produceren.
hemoglobine identificatie en kwantificering
een aantal technieken kunnen worden gebruikt om abnormale Hbs te identificeren en te kwantificeren, waaronder celluloseacetaat en agarosegelelektroforeses, hogedrukvloeistofchromatografie en iso-elektrische focussering. De laatste twee tests worden gebruikt in de meeste screeningsprogramma ‘ s voor pasgeborenen. Sommige abnormale Hbs kan worden geïdentificeerd met deze technieken, terwijl andere niet kunnen worden geïdentificeerd, als de band loopt met een normale HB-band.
bij sikkelcelziekte wordt een patroon van FS (homozygote SS-ziekte of s-beta 0-thalassemie) of FSC (SC-ziekte) of FSA (s-beta+ thalassemie) aangetoond.
bij beta-thalassemie major wordt een” F ” alleen patroon gezien (geen HB a productie), hoewel kinderen met beta+ mutaties enig Hb a (FA patroon) kunnen vertonen.
bij Alfa-gendeleties worden gamma-globinetetramers (HB-Barts) aangetoond. Het kwantificeren van de hoeveelheid Hb Barts in de pasgeborene geeft een schatting, hoewel niet nauwkeurig, van het aantal ontbrekende Alfa globine genen.
-
Eén Alfa-gen ontbreekt: 1% -2% Hb Barts
-
twee alpha genen ontbreken: 2% -10% Hb Barts
-
drie alpha genen ontbreken: 20% -30% Hb Barts
-
Vier alpha genen ontbreken: meer dan 80% Hb Barts
sommige gammaglobine genmutaties zullen een veranderde elektroforetische mobiliteit veroorzaken. De abnormale Hb bestaat vaak tussen 5% en 30% van de Hb.
het Methemoglobinegehalte zal verhoogd zijn bij sommige gammaglobinemutaties die cyanose veroorzaken.
zuurstofhemoglobine dissociatiecurve (P50) kan nuttig zijn om een verhoogde zuurstofaffiniteit aan te tonen voor globinegenmutaties die cyanose veroorzaken.
voor het opsporen van onstabiele hemoglobinen kunnen speciale tests met behulp van hittestabiliteit of isopropanol worden gebruikt.
DNA-analyse van het globinegen kan worden gebruikt om de mutatie te bevestigen.
zou beeldvormend onderzoek nuttig zijn? Zo ja, welke?
beeldvormingsstudies zijn over het algemeen niet nuttig. Thoraxradiografie en echocardiografie kunnen worden gebruikt in de evaluatie van een cyanotische zuigeling te beoordelen voor cardiopulmonale ziekte.
als u kunt bevestigen dat de patiënt een hemoglobinopathie heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?
voor sikkelcelziekte dient de profylaxe van penicilline (125 mg tweemaal daags oraal) te worden gestart op het moment dat de zuigeling 2-3 maanden oud is. Het kind moet worden doorverwezen naar een sikkelcelprogramma indien beschikbaar. Vroege counseling omvat een bespreking van de hyposplenie en het risico op infectie, het belang van tijdige immunisaties, en demonstratie van milt palpatie, evenals genetische counseling.
pasgeborenen met bèta-thalassemie vereisen een nauwgezette follow-up gedurende de eerste levensjaren voor groei en ontwikkeling, ontwikkeling van veranderingen in het gezichtsbeen (maxillaire hyperplasie en frontale bossing) en monitoring van de HB-spiegel. De symptomen ontwikkelen zich vaak tussen 3 en 18 maanden aangezien de productie van Hb F afneemt en het kind meer bloedarmoede wordt. Indicaties voor regelmatige transfusietherapie zijn onder andere aanhoudende anemie (hemoglobine <7 g/dL), slechte groei of complicaties van ineffectieve erytropoëse. Ijzertherapie is niet nuttig en kan bijdragen aan de ontwikkeling van ijzerstapeling na verloop van tijd.
voor pasgeborenen waarvan één of twee Alfa-genen ontbreken, is geen speciale behandeling nodig. Ijzertherapie is niet nodig.
pasgeborenen met HB H-ziekte (drie ontbrekende Alfa-genen) of HB h-constante lente (twee Alfa-genen ontbreken en één Alfa-constante Voorjaarsmutatie) hebben in het algemeen geen behandeling nodig in de neonatale periode. Deze kinderen zullen moeten worden gevolgd voor groei en ontwikkeling en periodieke Hb metingen in de tijd. De constante lente van HB H wordt over het algemeen geassocieerd met een ernstigere bloedarmoede en klinisch verloop dan die van de ziekte van HB H. Ijzertherapie helpt niet. Erfelijkheidsadvies moet worden verstrekt aan ouders.
pasgeborenen met functionele HB F mutaties zullen verbeteren naarmate de HB F productie afneemt.
voor instabiele HB-F-of Alfa-globinemutaties moeten kinderen worden gecontroleerd op de ontwikkeling van hyperbilirubinemie en indien nodig worden behandeld met fototherapie. Eenvoudige of uitwisseling transfusie zijn soms nodig, maar moet worden overwogen voor significante hyperbilirubinemie, voor lage of snel dalende Hb, of als symptomen van verergering van bloedarmoede ontwikkelen (zoals tachycardie, S3 galop). De getransfundeerde, normale rode bloedcellen zullen geen hemolyse ondergaan. De CBC moet nauwlettend worden gevolgd.
voor HB F-mutaties die cyanose veroorzaken, is geen specifieke behandeling nodig.
welke bijwerkingen zijn verbonden aan elke behandelingsoptie?Transfusietherapie brengt het risico met zich mee van overdracht van infectieziekten, transfusiereacties en vochtoverbelasting. De ontwikkeling van rode bloedcellen alloantibodies zijn ongewoon in de pasgeborene. Herhaalde transfusies kunnen leiden tot de ontwikkeling van ijzerstapeling gedurende vele jaren.
Wat zijn de mogelijke uitkomsten van hemoglobinopathieën?
Families kunnen gerustgesteld worden dat cyanose of hemolyse gerelateerd aan gammaglobine genmutaties zullen verdwijnen gedurende de eerste paar levensmaanden.
met alfa-thalassemie kunnen families gerustgesteld worden dat één of twee Alfa-gendeleties geen klinische gevolgen hebben voor het kind. Hemoglobine h ziekte (drie Alfa gen deleties) zal aanwezig zijn levenslang, maar over het algemeen veroorzaakt een milde tot matige bloedarmoede. Verslechtering van de hemolyse kan worden gezien in tijden van acute ziekten. Follow-up door een hematoloog wordt aanbevolen. Vier Alfa gen deleties is zeer ernstig en zal behandeling met levenslang rode bloedcellen transfusies en ijzerchelatie therapie of curatieve therapie met stamceltransplantatie vereisen.
bèta-globinegenmutaties, hoewel asymptomatisch bij de pasgeborene, zullen symptomen veroorzaken bij oudere zuigelingen en gedurende het hele leven. Follow-up door een hematoloog is noodzakelijk. Afhankelijk van de ernst, zijn levenslange transfusies en chelatietherapie vaak nodig, of curatieve behandeling met stamceltransplantatie kan nodig zijn.
Wat veroorzaakt deze ziekte en hoe vaak komt deze voor?
alfa-thalassemie komt het meest voor bij individuen met een Aziatische en Afrikaanse achtergrond. De prevalentie van alfa-thalassemie eigenschap in de Verenigde Staten wordt geschat op 2% -3% in die van Afrikaanse afkomst en 5% -15% in die van Zuidoost-Aziatische achtergrond. De ziekte van HB H komt het meest voor bij individuen van Aziatische etniciteit (omdat twee alpha gen deleties op hetzelfde chromosoom vaker voorkomen in deze populatie). In de California State newborn screening programma, HB H ziekte getroffen ongeveer 1/15. 000 geboorten.
bèta-thalassemie komt veel voor bij individuen van Mediterrane, Afrikaanse en Aziatische afkomst, en sikkelcelziekte komt veel voor in Afrika bezuiden de Sahara, maar komt ook voor in het Midden-Oosten, India en de Middellandse Zee. Beta-thalassemie treft honderdduizenden mensen wereldwijd. De prevalentie in de Verenigde Staten is onbekend, maar het wordt geschat op ongeveer 1000 individuen.
in de Verenigde Staten zijn de meeste individuen met sikkelcelziekte van Afrikaanse of Spaanse afkomst. De echte prevalentie van sikkelcelziekte (alle soorten) in de Verenigde Staten is onbekend, maar wordt verondersteld te treffen dicht bij 100.000 individuen. Door middel van screeningsprogramma ‘ s voor pasgeborenen wordt de prevalentie van sikkelcelziekte (alle soorten) geschat op ongeveer 1/365 geboorten.
Gammaglobine-en alfa-globinemutaties die instabiele Hbs of cyanose veroorzaken, zijn zeer zeldzaam. HB Hasharon, een alpha globine variant, komt het meest voor in de Asjkenazische Joodse bevolking.
Hoe kunnen hemoglobinopathieën worden voorkomen?Genetische counseling kan worden gegeven aan risicoparen.
voor gammaglobine-genmutaties is de ziekte mild en vaak is counseling alleen gericht op het opleiden van familieleden, zodat onnodige testen bij toekomstige nakomelingen kunnen worden vermeden.
Partners van vrouwen die ofwel thalassemie of sikkelcelziekte hebben of dragers zijn van bèta-thalassemie, sikkeleigenschap, HB C of E-eigenschap, Alfa-thal-eigenschap (in cis-configuratie) en voor bepaalde andere variant Hbs, moeten worden getest om te bepalen of het echtpaar een risico loopt op het krijgen van een kind met een klinisch significante ziekte. Bèta-thalassemie gecombineerd met een ander bèta-thalassemie-gen of HB E-gen kan thalassemie veroorzaken. Evenzo, de combinatie van Hb s met Hb s, C, beta thalassemie, en bepaalde andere varianten, veroorzaakt klinisch significante sikkelcelziekte. Erfelijkheidsadvies is noodzakelijk. Nieuwe in-vitrofertilisatie technieken die pre-implantatie testen en implanteren alleen onaangetast embryo ‘ s kunnen worden uitgevoerd. Chorionic villus bemonstering en vruchtwaterpunctie kan ook worden gebruikt voor diagnose at-risk foetussen.
Wat is het bewijs?
Lal, A, Goldrich, ML, Haines, DA. “Heterogeneit of hemoglobine h disease in childhood”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. PP. 710-8. Kemper, AR, Knapp, AA, METTERVILLE, Dr. “Weighing the evidence for newborn screening for hemoglobine h disease”. J Pediatr. vol. 158. 2011. pp. 780-3.
:
Crowley, MA, Mollan, tl, Abdulmalik, OY. “A hemoglobine variant associated with neonatal cyanosis and anemia”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. PP. 1837-43. Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. “Een nieuwe oorzaak van hemolytische anemie bij de pasgeborene. Een beschrijving van een instabiele foetale hemoglobine: F Poole, alpha2-G-gamma2 130 tryptofaan geeft glycine”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. blz. 317-20.
:
Kutlar, F. “Diagnostic approach to hemoglobinopathies”. Hemoglobine. vol. 31. 2007. PP. 243-50.
aanhoudende controverses met betrekking tot etiologie, diagnose, behandeling
Er bestaat controverse over de vraag of routinematige screening van pasgeborenen op HB H-ziekte moet worden uitgevoerd. Sommigen beweren dat de vroege opsporing van HB H ziekte de vroege behandelingskuur niet verandert en dat veel kinderen minimale klinische symptomen na verloop van tijd hebben. Anderen beweren dat de pasgeborene periode biedt een unieke kans voor screening op Hb Barts (die afneemt over de eerste paar maanden van het leven als HB F productie afneemt) en dat de identificatie van de getroffen kinderen onderwijs van gezinnen over tekenen van bloedarmoede en beoordeling van splenomegalie zal toestaan. Screeningsprogramma ‘ s gebruiken vaak een cut-off van 25% Hb Barts om HB H ziekte te melden om het percentage vals-positieve resultaten te beperken.