Het serotonine Transporter gen en depressie

waarom sommige mensen depressieve stoornissen ontwikkelen en anderen niet, is een complex en niet goed begrepen proces. Verschillende factoren zijn besproken om bij te dragen aan depressie, waaronder:

genetische variatie: individuen die één of twee kopieën van een specifiek risico-allel dragen op één of meer “depressiegen” hebben een hoger risico op het ontwikkelen van depressie.

milieu-invloeden: Negatieve gebeurtenissen in het leven, zoals trauma, nalatigheid, of misbruik verhogen het risico op het ontwikkelen van depressie.

interacties tussen genen en omgevingen: negatieve gebeurtenissen in het leven leiden alleen tot depressie bij personen met een specifieke genetische opzet waardoor zij risicogevoelig zijn om depressie te ontwikkelen.

het gen dat het meest geassocieerd wordt met depressie is het serotonine transporter gen SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotonine is een neurotransmitter die veelvoudige fysiologische processen en cognitieve hersenenfuncties beà nvloedt, onder hen stemming en emoties, dat is waarom het met stemmingswanorde zoals depressie is verbonden. Inderdaad, lage serotonine niveaus zijn geassocieerd met depressieve stemming (Jenkins et al., 2016), en selectieve serotonine reuptake inhibitors (SSRI ‘ s) zijn de meest meestal voorgeschreven kalmeringsmiddelen. SSRI ‘ s blokkeren de heropname van serotonine tijdens cellulaire communicatie in de hersenen, waardoor meer serotonine beschikbaar is, en dus in theorie helpt om depressie te verminderen.

langs deze lijnen, het idee dat de serotonine transporter gen zou kunnen beïnvloeden depressie risico of ernst intuïtief zinvol. In het bijzonder richtten veel wetenschappers zich op het zogenaamde 5-httlpr polymorfisme in het promotorgebied van het serotonine transporter gen om de effecten van dit gen op depressie te onderzoeken. Genetisch polymorfisme betekent dat op een specifieke locatie in het genoom, verschillende mensen kleine variaties in hun DNA kunnen hebben die kunnen beïnvloeden hoe goed het eiwit dat het gen produceert zijn werk zou kunnen doen. In het geval van het 5-httlpr polymorfisme is er een kort allel (s) en een lang allel (l). Reeds in de jaren 1990 toonden onderzoekers aan dat mensen met twee of één korte allelen een hogere kans hebben om depressie te ontwikkelen dan mensen met twee lange allelen, omdat het korte allel leidt tot verminderde expressie van de serotonine transporter (Collier et al., 1996).

deze eerste studie leidde tot belangstelling voor het 5-HTTLPR polymorfisme, maar niet alle empirische werken konden een duidelijke associatie vinden. In 2003, een verrassende vondst schijnbaar opgelost deze controverse. In een veel geciteerde studie, Caspi en collega ‘ s waren in staat om aan te tonen dat de effecten van 5-httlpr polymorfisme genotype op depressie werden gemodereerd door een zogenaamde gen-door-omgeving interactie (Caspi et al., 2003). Dit betekent dat het genotype alleen effect zou hebben als individuen ook aan specifieke omgevingsomstandigheden werden onderworpen. In het bijzonder, vonden de wetenschappers dat de individuen verschillend aan zeer stressvolle het levengebeurtenissen reageerden, afhankelijk van het genotype 5-HTTLPR. Mensen met ten minste één kort allel op het 5-httlpr polymorfisme ontwikkelden meer depressieve symptomen als ze een zeer stressvolle levensgebeurtenis ervoeren dan mensen met twee lange allelen. Zonder een stressvolle gebeurtenis in het leven had het genotype echter geen effect op de kans op het ontwikkelen van depressie.

deze studie verhoogde verder de interesse in het 5-httlpr polymorfisme en zijn relatie tot depressie, wat leidde tot meer studies over dit onderwerp. Nochtans, was een probleem van veel van deze studies dat hun steekproefgrootte vergelijkbaar klein voor genetische studies waren, potentieel leidend tot onjuiste resultaten en overblown gevolgen.

bijna een decennium geleden, Risch en medewerkers (Risch et al., 2009) voerde een zogenaamde meta-analyse uit, een statistische integratie van empirische studies. Zij analyseerden 14 studies op het 5-httlpr polymorfisme en zijn relatie tot depressie en op of deze relatie werd beïnvloed door stressvolle levensgebeurtenissen zoals was gesuggereerd door Caspi et al. (2003). Hun resultaat was duidelijk: hoewel meer stressvolle gebeurtenissen in het leven leidden tot een hoger risico op depressie, was er geen effect van het 5-HTTLPR-genotype op depressie en geen interactie-effect per gen-omgeving tussen genotype en stressvolle gebeurtenissen in het leven.

ondanks deze bevinding zijn er sinds 2009 honderden studies over het 5-httlpr polymorfisme en depressie gepubliceerd (De wetenschappelijke zoekmachine PubMed vermeldt meer dan 800 hits voor de zoekterm “5-httlpr depressie” vanaf begin mei 2019). Een nieuwe studie onlangs gepubliceerd door Richard Border en collega ‘ s in de American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) gericht op de controverse over het al dan niet de 5-httlpr genotype depressie beà nvloedt en of er een gen-door-milieu interactie tussen dit genotype en stressvolle het leven gebeurtenissen eens en voor altijd. Om de statistische problemen van vorige studies te vermijden, verkregen zij gegevens van verscheidene grote genetische datasets beschikbaar voor onderzoekers, leidend tot een steekproefgrootte van enkele honderdduizenden individuen. De resultaten van de analyse waren ook duidelijk: Er was geen statistisch bewijs voor een relatie tussen het 5-httlpr polymorfisme en depressie, en er was ook geen bewijs dat traumatische gebeurtenissen in het leven of ongunstige sociaal-economische omstandigheden een gen-per-omgeving interactie met dit genotype zouden kunnen vertonen.

dit betekent natuurlijk niet dat er geen relatie is tussen serotonine en depressie (er is duidelijk, zoals blijkt uit het behandelingssucces van SSRI ‘ s), maar het geeft verdere ondersteuning aan een nieuw inzicht in de psychiatrie genetica: Geestesziekte is een zeer complex proces dat waarschijnlijk wordt beïnvloed door een groot aantal genetische en niet-genetische effecten. Als zodanig, is het onwaarschijnlijk dat enige genetische variaties zoals het 5-httlpr polymorfisme een enorme invloed hebben op het al dan niet ontwikkelen van een individu depressie of een andere vorm van psychische aandoening. Toekomstige psychiatrie genetische studies zullen rekening moeten houden met deze complexiteit door het analyseren van genetische variatie in het gehele genoom en epigenoom en het in verband brengen met psychische aandoeningen (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Beeld Door: Manuela Durson/