Achtergrond: De toevoeging van rituximab aan intensieve chemotherapie verbetert de uitkomst bij patiënten met B-cel acute lymfoblastische leukemie. Ofatumumab is een monoklonaal anti-CD20 antilichaam dat bindt aan de kleine extracellulaire lus van CD20 en een grotere in vitro complementgemedieerde cytotoxiciteit heeft dan rituximab. In deze studie beoordeelden we de activiteit en veiligheid van ofatumumab in combinatie met chemotherapie bij patiënten met Philadelphia chromosoom (Ph)-negatieve CD20-positieve B-cel acute lymfoblastische leukemie.
methoden: dit was een fase 2-onderzoek met één arm, uitgevoerd in het MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, USA). Patiënten met nieuw gediagnosticeerde, Ph-negatieve B-cel acute lymfoblastische leukemie of lymfoblastisch lymfoom met CD20-expressie van ten minste 1% kwamen in aanmerking. De patiënten werden behandeld met maximaal acht kuren van het hyper-CVAD-regime (hyperfractioneerd cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en dexamethason) in de kuren 1, 3, 5 en 7 afgewisseld met hoge doses methotrexaat en cytarabine in de kuren 2, 4, 6 en 8. Ofatumumab werd toegediend op dag 1 en 11 van kuren 1 en 3 en op dag 1 en 8 van kuren 2 en 4 voor in totaal acht doses. De eerste dosis ofatumumab was 300 mg intraveneus en alle daaropvolgende doses waren 2000 mg intraveneus. De patiënten kregen 30 kuren onderhoudsbehandeling met 6-mercaptopurine, vincristine, methotrexaat en prednison (POMP), met vier intensiveringskuren (hoge dosis methotrexaat plus L-asparaginase en hyper-CVAD plus ofatumumab op kuren 6-7 en 18-19). De primaire eindpunten waren gebeurtenisvrije overleving, totale respons en totale overleving. Alle geïncludeerde patiënten werden opgenomen in de primaire en veiligheidsanalyses. Het proces is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, NCT01363128.
bevindingen: tussen 26 augustus 2011 en 18 mei 2017 werden 69 patiënten (67 patiënten hadden B-cel acute lymfoblastische leukemie en twee hadden B-cel lymfoblastisch lymfoom; mediane leeftijd 41 jaar ) geïncludeerd en behandeld, waaronder 33 (48%) tussen 18 en 39 jaar oud. Negen (27%) van de 33 patiënten hadden Ph-achtige acute lymfoblastische leukemie. Met een mediane follow-up van 44 maanden (26-53) was de 4-jaars gebeurtenisvrije overleving 59% (95% BI 48-73); 69% (54-87) bij adolescenten en jongvolwassenen in de leeftijd van 18-39 jaar. De totale overleving na 4 jaar was 68% (58-81); 74% (60-91) bij adolescenten en jongvolwassenen. Het totale responspercentage was 98% (64 van de 65 patiënten). De meest voorkomende niet-hematologische graad 3 of 4 bijwerkingen waren infecties (35 van de 65 patiënten tijdens de inductie en 53 van de 68 patiënten tijdens de consolidatie). Tien (14%) van de 69 patiënten overleden in volledige remissie aan sepsis (twee ), hartstilstand (één ), therapie-gerelateerde acute myeloïde leukemie (twee) en hematopoëtische stamceltransplantatiecomplicaties (vijf ). Geen van deze sterfgevallen werd door de onderzoekers beschouwd als gerelateerd aan de behandeling met ofatumumab.
interpretatie: De combinatie van hyper-CVAD plus ofatumumab is veilig en actief bij volwassenen met Ph-negatieve CD20-positieve B-cel acute lymfoblastische leukemie. Wijzigingen van dit regime met de toevoeging van nieuwe monoklonale en bisspecifieke antilichaamconstructies gericht op CD19 en CD22 kunnen de resultaten verder verbeteren en een vermindering van de intensiteit en duur van chemotherapie mogelijk maken.
Financiering: Novartis.