dit artikel geeft een overzicht van de wetenschappelijke gegevens die zijn verzameld in de 50 jaar dat dimenhydrinaat op de farmaceutische markt bestond, over de werkzaamheid en veiligheid van dimenhydrinaat als behandeling van de symptomen van reisziekte, duizeligheid en braken in de postoperatieve periode.Reisziekte is een voorbijgaande aandoening die wordt veroorzaakt door bewegingen die gewoonlijk worden veroorzaakt door verschillende vervoermiddelen (schip, auto, vliegtuig). Het wordt ook wel reisziekte genoemd. De oorzaak is een slechte integratie in het centrale zenuwstelsel van de afferenties die worden ontvangen door de drie structuren die betrokken zijn bij ruimtelijke oriëntatie (labyrint, oog en proprioceptief systeem). Het kan worden geproduceerd door individuele waarneming van veranderingen in lineaire en hoekversnellingsbewegingen, evenals door individuele stimuli zonder de noodzaak van omgevingsveranderingen1. Onder normale omstandigheden heeft het organisme een grote capaciteit voor ruimtelijke oriëntatie: het onderwerp is in staat om nieuwe referenties te leren en ze op te nemen in het zenuwstelsel. De slechte integratie van ruimtelijke afferenties veroorzaakt een grote verkering van vegetatieve manifestaties, waarvan de meest kenmerkende misselijkheid is, met of zonder braken. Bleekheid van het gezicht en koud zweten komen ook zeer vaak voor, evenals hypotensie, mydriasis en speekselhypersecretie in het begin, gevolgd door hyposialie1. Het uiterlijk hangt af van de gevoeligheid van elke persoon en er is grote interindividuele variabiliteit. Kinderen jonger dan twee jaar worden dus zelden beïnvloed, terwijl de gevoeligheid met de leeftijd snel toeneemt, waarbij het maximum tussen vier en tien jaar wordt bereikt en daarna geleidelijk afneemt. Ongeacht de leeftijd zijn vrouwen vatbaarder dan mannen. 2
preventie van reisziekte
niet-farmacologische maatregelen en toediening van geneesmiddelen worden aanbevolen voor de preventie van reisziekte. Onder de eerste zijn om niet op een lege maag te reizen, voedingsmiddelen die rijk zijn aan lipiden te vermijden, een verlengde positie te zoeken, de bewegingen van het hoofd zoveel mogelijk te verminderen, in de rijrichting te kijken en tijdens de reis niet te lezen. Farmacologische behandeling is symptomatisch. In het algemeen worden histaminerge (anti-H1), dopaminerge (anti-D2) en cholinerge (anti-M)neuronale systeemblokkerende effecten gezocht.1
Vertigo bestaat uit een illusie van beweging, meestal roterend. Het uiterlijk wijst op een unilaterale disfunctie van het vestibulaire systeem, die perifeer (vestibulair labyrint van het binnenoor en vestibulaire zenuw) of centraal (vestibulaire kernen van de hersenstam en de verbindingen met het cerebellum en temporale kwab). Symptomatische behandeling van vertigo omvat de toediening van neuroleptica, zoals sulpiride of thiethylperazine, of H1-antihistaminica, zoals dimenhydrinaat, difenhydramine of meclizine3.Dimenhydrinaat is een histamine-H1-receptorantagonist die sinds 1952 in Spanje op de markt wordt gebracht. Het doel van deze studie is het analyseren van de studies die bewijs leveren van de klinische werkzaamheid van dimenhydrinaat in de profylaxe en behandeling van reisziekte, de behandeling van vertigo en in de profylaxe van postoperatieve emesis.
farmacologie van dimenhydrinaat
dimenhydrinaat is een histamine H1-receptorantagonist die bestaat uit een combinatie van difenhydramine en 8-chloortheofylline. De effecten van dimenhydrinaat lijken te wijten te zijn aan de aanwezigheid van difenhydramine in het moleculaire complex4. Dimenhydrinaat oefent het centrale zenuwstelsel onderdrukkend, anticholinerge, anti-emetische, antihistaminica en lokale anesthetische effecten uit. Hoewel het werkingsmechanisme niet volledig bekend is, zal de anticholinerge activiteit waarschijnlijk een belangrijke rol spelen in de anticinetotische werking.5 Het is bekend dat sommige antihistaminica vestibulaire stimulatie en depressie labyrintische functie verminderen.6 Het is echter mogelijk dat ook een actie antihistamine centrale en, in deze zin, is gesuggereerd recientemente7 dat de beweging die de reisziekte veroorzaakt zou een stimulus die het histaminerge systeem in de hypothalamus activeren, met de daaruit voortvloeiende stimulatie van H1-receptoren in het braken centrum in de hersenstam. H1-antihistaminica zouden reisziekte kunnen voorkomen door H1-receptoren in het centrum van braken te blokkeren.Dimenhydrinaat wordt na orale toediening op grote schaal en snel geabsorbeerd. De Tmax is 2 uur, hoewel het anti-emetische effect verschijnt bij 15-30 min en de duur is 3-6 h8. Hoewel er weinig informatie beschikbaar is over de distributie en het metabolisme van dimenhydrinaat, is het waarschijnlijk dat, net als andere antihistaminica, het medicijn wijd verspreid zal worden, de placenta passeert, in de lever wordt gemetaboliseerd en in de urine wordt uitgescheiden. Kleine hoeveelheden verspreid naar moedermelk 5.Klinische studies
in 1949 publiceerden Gay LN en Carliner PE de eerste studie die de werkzaamheid van dimenhydrinaat bij de profylaxe en behandeling van “zeeziekte”aantoonde 9,10 en Strickland A en Hanh GL publiceerden een studie over dimenhydrinaat bij de profylaxe van reisziekte veroorzaakt door vliegtuigvlucht.11 ook in hetzelfde jaar publiceerde Campbell HD een studie naar de werkzaamheid van dimenhydrinaat als anti-emeticum bij patiënten die een labyrintische fenestratie-Intervention ondergingen 12. Sindsdien zijn verschillende studies gepubliceerd over de werkzaamheid en veiligheid van dimenhydrinaat bij kinetosis13-16, vertigo, 17 en postoperatieve emesis profylaxe.18-22 elk van deze studies wordt hieronder besproken.
dimenhydrinaat en reisziekte
de resultaten van enkele studies naar de werkzaamheid en veiligheid van dimenhydrinaatbehandeling van reisziekte symptomen worden hieronder weergegeven.Studie van Gay en Carliner de studie van Gay LN en Carliner PE9, 10 over de werkzaamheid van dimenhydrinaat bij de profylaxe en behandeling van “zeeziekte” werd uitgevoerd bij 485 Amerikaanse Legersoldaten, die een zeereis maakten van New York naar Bremerhaven, Duitsland, en de superioriteit van dimenhydrinaat boven placebo aantoonden in zowel de profylaxe als de behandeling van vastgestelde reisziekte.Strickland and Hanh Study
Strickland A and Hanh GL11 voerde een studie uit bij 216 proefpersonen, geselecteerd op een Amerikaanse luchtmachtbasis, die een uur durende vluchten onder door piloten gesimuleerde turbulentie ondergingen. Proefpersonen kregen ofwel een 100 mg-tablet dimenhydrinaat of placebo, toegediend 25 tot 45 minuten vóór de vlucht; 108 proefpersonen kregen dimenhydrinaat en 108 kregen placebo. Symptomen van reisziekte traden op bij 31 (28,7%) met dimenhydrinaat behandelde proefpersonen en 60 (55,6%) met placebo behandelde proefpersonen.
Arner studie
Arner O, et al13 publiceerden de resultaten van twee studies die respectievelijk werden uitgevoerd tijdens twee fasen van een zeereis. De proefpersonen kregen willekeurig een van de volgende vier behandelingen: dimenhydrinaat in een dosis van 2 tabletten van 50 mg tweemaal daags; meclizine in een dosis van één tablet van 25 mg om de 24 uur; promethazine plus amfetamine in een dosis van één tablet van 15 mg promethazine plus 10 mg amfetamine om de 24 uur; of placebo. De tabletten werden toegediend onmiddellijk na vertrek uit de haven. Tijdens de eerste 48 uur werd een reeks gegevens met betrekking tot de presentatie en de ernst van reisziekte geregistreerd, waaronder de incidentie van misselijkheid en braken, het vermogen om verschillende taken uit te voeren of niet te werken, en bedopsluiting. Voor elk van de behandelingen werd onder andere de “mate van bescherming” tegen reisziekte berekend aan de hand van de formule in Figuur 1.
Fig. 1. Formule om de mate van bescherming tegen kinetosis te berekenen 13
de werkzaamheid van de drie actieve behandelingen werd met elkaar vergeleken, uitgaande van een werkzaamheid van 100 voor dimenhydrinaat en uit de formule weergegeven in Figuur 2.
Fig. 2. Formule om de werkzaamheid van de drie actieve behandelingen13
te berekenen In het eerste van deze onderzoeken werden 151 proefpersonen geïncludeerd. De mate van bescherming ( % ) tegen reisziekte was 43, 49 en 52 voor dimenhydrinaat, meclizine en promethazine plus amfetamine, respectievelijk, en de werkzaamheid was 100, 114 en 121 voor elk van de drie geneesmiddelen.
het tweede onderzoek omvatte 162 proefpersonen. De mate van bescherming ( % ) tegen reisziekte was 67, 63 en 63 voor dimenhydrinaat, meclizine en promethazine plus amfetamine, respectievelijk, en de werkzaamheid was 100, 94 en 94 voor elk van de drie geneesmiddelen.Uit een gezamenlijke analyse van de resultaten van beide studies bleek dat de mate van bescherming ( % ) tegen reisziekte 75, 76 en 74 was voor respectievelijk dimenhydrinaat, meclizine en promethazine plus amfetamine, en dat de werkzaamheid 100, 104 en 101 was voor elk van de drie geneesmiddelen.
er waren geen significante verschillen in werkzaamheid tussen de groepen met actieve geneesmiddelen. In de eerste studie was de incidentie van vermoeidheid en slaperigheid hoger in de met dimenhydrinaat behandelde groep, wat door de auteurs in bepaalde omstandigheden (wanneer het niet nodig is een bepaalde activiteit tijdens de trip te handhaven) als een voordeel werd beschouwd.
Muth studie
Muth er, et al14 voerden een dubbelblind, crossover onderzoek uit bij 20 gezonde vrijwilligers die een wisselende beweging ondergingen na toediening van dimenhydrinaat (één tablet van 100 mg) of placebo, tweemaal gescheiden door ten minste één week. Het effect van dimenhydrinaat op de elektrische activiteit van de maag werd geëvalueerd door electrogastrogram, evenals de subjectieve symptomen van reisziekte.
tijdens de rotatie nam de maag tachyaritmieën significant toe na placebo-behandeling (P
studie met Weinstein en Stern
Weinstein SE en Stern RM15 vergeleek de effecten van dimenhydrinaat en cyclizine op het centrale zenuwstelsel en op de elektrische activiteit van de maag. De studie werd uitgevoerd bij 23 proefpersonen en de methodologie was vergelijkbaar met die van de vorige studie. Beide geneesmiddelen werden oraal toegediend in doses van 50 mg. Er waren geen significante verschillen tussen de twee geneesmiddelen in termen van subjectieve symptomen van reisziekte, maar de slaperigheid was hoger met dimenhydrinaat met cyclizine
(P
studie van Seibel
Seibel K, et al16 voerden een dubbelblind onderzoek uit naar crossover en bij 24 gezonde proefpersonen met een voorgeschiedenis van reisziekte, bij degenen die calorie-stimulatie van het trommelvlies ondergingen, een standaardmethode om symptomen van reisziekte te veroorzaken. De onderzochte behandelingen bestonden uit: A) drie kauwgom met elk 20 mg dimenhydrinaat en één placebotablet; b) één tablet met 50 mg dimenhydrinaat en drie placebogom, en c) drie placebogom en één placebotablet. De behandelingen werden gescheiden door een week wash out. Het primaire eindpunt van de studie bestond uit de hoeveelheid natrium die in zweet werd uitgescheiden in twee delen van de voorhoofdshuid met een diameter van 5,5 cm elk, gedurende 25 minuten caloriestimulatie. De hoeveelheid natrium in zweet werd bepaald door vlamspectrofotometrie. Daarnaast werden nystagmografie, oculodynamische test en auditief opgeroepen potentieel uitgevoerd. Daarnaast hebben we de subjectieve gewaarwording van vertigo beoordeeld met behulp van een visuele analoge schaal van 100 mm
de hoeveelheid natrium in zweet is met ongeveer 50% verminderd met de twee farmaceutische vormen van dimenhydrinaat ten opzichte van placebo (p
dimenhydrinaat en VERTIGO
op basis van de resultaten van enkele studies naar de werkzaamheid en veiligheid van de symptomatische behandeling van vertigo door dimenhydrinaat.Campbell ‘ s studie
Campbell bestudeerde de werkzaamheid van dimenhydrinaat bij patiënten die een labyrinthine fenestratie-Intervention ondergingen.12 Bij ons waren 28 patiënten betrokken die 200 mg (twee tabletten) dimenhydrinaat kregen bij terugkeer uit de operatiekamer. Vervolgens kregen de patiënten vier doses van 100 mg dimenhydrinaat, elk met intervallen van 3 uur, totdat een totale dosis van 600 mg was voltooid op de dag van de interventie. De volgende dag kregen de patiënten elk zes doses van 100 mg dimenhydrinaat met intervallen van 3 uur. De 28 patiënten reageerden op de behandeling: 8 hadden een duidelijke verlichting van vertigo, 9 hadden een aanzienlijke verlichting en 11 hadden een matige verlichting.
Merill studie
Merill KA, et al17 voerden een gerandomiseerd dubbelblind, parallel onderzoek uit bij 74 patiënten die naar de afdeling spoedeisende hulp van het ziekenhuis gingen voor vertigo. De patiënten kregen ofwel 2 mg lorazepam ofwel 50 mg dimenhydrinaat, beide intraveneus. De belangrijkste variabele van de studie was de verandering in het vertigo-gevoel tijdens het lopen van de voorbehandeling tot 2 uur na de behandeling, geëvalueerd met een vertigo-schaal van 10 punten, waarbij de waarde 10 overeenkwam met de maximaal mogelijke sensatie en de waarde 1 met geen sensatie.
In de met dimenhydrinaat behandelde groep was er een 1,5-eenheid afname in de vertigo schaal vergeleken met de met lorazepam behandelde groep (p
dimenhydrinaat postoperatieve EMESIS profylaxe
de resultaten van enkele studies naar de werkzaamheid en veiligheid van postoperatieve emesis profylaxe met dimenhydrinaat worden hieronder weergegeven.
Vener studie
Vener DF, et al18 voerden een gerandomiseerd, dubbelblind, parallel onderzoek uit om de anti-emetische werkzaamheid van dimenhydrinaat te bepalen, vergeleken met placebo, na een poliklinische operatie voor scheelzien bij kinderen. Er waren 80 patiënten in de leeftijd tussen 1 en 12 jaar opgenomen, zonder voorgeschiedenis van braken of die in de 24 uur voorafgaand aan de operatie anti-emetica hadden gekregen. De patiënten werden behandeld met dimenhydrinaat in doses van 0,5 mg / kg tot een maximum van 25 mg, of placebo, intraveneus toegediend tijdens anesthetische inductie. Rescue dimenhydrinaat, in een dosis van 0,5 mg/kg intraveneus, werd toegediend aan alle patiënten die twee of meer episodes van braken ondervonden tijdens de herstelperiode in het ziekenhuis. Patiënten werden overgebracht van de herstelkamer naar een intermediaire eenheid wanneer ze wakker en pijnvrij waren. Postoperatieve braken episodes en waar ze voorkwamen werden geregistreerd. Deze episodes werden als verschillend beschouwd wanneer er enkele minuten tussen hen verstreken zonder dat de patiënt misselijkheid of braken vertoonde. De criteria voor ziekenhuisontslag waren de stabiliteit van vitale functies en of de patiënt wakker was of gemakkelijk kon worden gewekt. De frequentie en het tijdstip van presentatie van alle episodes van braken tijdens de eerste 24 uur na de interventie werden door de ouders vastgelegd in een dagboek. De dag na het ontslag van het ziekenhuis belde een van de onderzoekers de ouders. De tijdschriften werden per post of tijdens het eerste bezoek na de interventie teruggestuurd. Het primaire eindpunt van de studie was de incidentie van postoperatief braken.
gedurende de gehele studieperiode was de incidentie van braken in de dimenhydrinaat-en placebogroepen respectievelijk 30% en 65% (p = 0,003). Tijdens het verblijf in het ziekenhuis was de incidentie van braken 10% in de dimenhydrinaatgroep en 38% in de placebogroep (p = 0,008). Tussen ontslag uit het ziekenhuis en 24 uur na de operatie was de incidentie van braken 23% in de dimenhydrinaatgroep en 58% in de placebogroep (p = 0,002). Rescue dimenhydrinaat werd toegediend aan 3 patiënten in de dimenhydrinaatgroep en aan 9 patiënten in de placebogroep. Er waren geen verschillen tussen de twee groepen in de tijd die verstreken was tot de patiënten wakker werden van de narcose, evenals in de tijd die werd doorgebracht in de herstelkamer en in de tusseneenheid.
Welters studie
een daaropvolgend, gerandomiseerd, dubbelblind, parallel, placebogecontroleerd onderzoek 19 werd uitgevoerd bij 301 kinderen tussen 4 en 10 jaar die een scheelzien operatie ondergingen. Om in het onderzoek te worden opgenomen, mogen patiënten geen voorgeschiedenis van koorts of braken hebben of binnen 24 uur voorafgaand aan de operatie anti-emetica hebben gekregen. Patiënten met neurologische aandoeningen werden ook uitgesloten van de studie. Ten minste 30 minuten vóór de inductie van de anesthesie werden de patiënten behandeld met zetpillen die elk 40 of 70 mg dimenhydrinaat of placebo bevatten. De toegediende dosis dimenhydrinaat was 2-3 mg / kg, dus kinderen onder de 23 kg kregen 40 mg zetpillen en degenen die zwaarder waren kregen 70 mg zetpillen.Rescue dimenhydrinaat werd toegediend als 40 of 70 mg zetpillen na twee of meer episodes van braken of op verzoek van de patiënt. De patiënten bleven in het ziekenhuis tot 18 uur na extubatie. Het primaire eindpunt van de studie was de incidentie van postoperatief braken. Andere variabelen werden ook geëvalueerd, zoals de behoefte aan noodmedicatie en de duur van het verblijf in de recovery room. De medicatie preanestésica werd geclassificeerd als” excessief”,” goed”,” aanvaardbaar “of”onvoldoende”
de totale incidentie van braken was 30,7% in de dimenhydrinaatgroep en van 60,1% in de placebogroep (P
onderzoek met Schlager
een ander vergelijkend onderzoek tussen rectaal toegediende dimenhydrinaat en placebo werd gepubliceerd door Schlager A, et al20. We hebben 40 patiënten tussen 3 en 12 jaar opgenomen die een strabismusoperatie ondergingen. Patiënten met een voorgeschiedenis van maag-of darmstoornissen of braken in de voorafgaande week, evenals patiënten die onmiddellijk voorafgaand aan de operatie een medische behandeling kregen, werden uitgesloten. De patiënten kregen na willekeurige selectie 50 mg rectaal dimenhydrinaat of 30 minuten placebo voorafgaand aan de inductie van de anesthesie. Alle patiënten bleven minstens 24 uur in het ziekenhuis. het Verpleegkundige team registreerde de incidentie van braken gedurende 24 uur na inductie van anesthesie. Rescue dimenhydrinaat, in de vorm van 50 mg zetpillen, werd toegediend aan patiënten die meer dan eens braken.
de incidentie van braken was 15% in de dimenhydrinaatgroep en 70% in de placebogroep (p = 0,001). Eén patiënt in de dimenhydrinaatgroep en 9 in de placebogroep kregen noodmedicatie. Er waren geen bijwerkingen zoals sedatie, hypotensie, stoornissen van het centraal zenuwstelsel of huidreacties bij patiënten die dimenhydrinaat kregen.
Eberhart studie
Eberhart LHJ, et al21 voerden een studie uit om te bepalen of een intraveneuze dosis dimenhydrinaat gevolgd door drie doses van het rectaal toegediende geneesmiddel bij volwassen patiënten voldoende bescherming bood tegen postoperatief braken. De studie was dubbelblind, met willekeurige toewijzing van behandelingen, stratificatie volgens het type operatie en een parallel ontwerp. We namen 150 vrouwen op die schildklierresectie ondergingen( n = 50), laparoscopische cholecystectomie (n = 50) en artroscopie (n = 50). Patiënten behandeld met anti-emetica of die misselijkheid of braken hadden ervaren in de twee weken voorafgaand aan de operatie werden uitgesloten van de studie. Na inductie van anesthesie kregen de patiënten 62 mg dimenhydrinaat in 100 ml fysiologisch serum of placebo (100 ml fysiologisch serum) en 5, 10 en 20 uur later kregen ze een zetpil met 150 mg dimenhydramine of placebo.
gedurende de eerste 2 uur na de operatie werden patiënten in de herstelkamer gecontroleerd op misselijkheid en braken. Kokhalzen en braken werden gegroepeerd als een “braakaanval”. 5, 8, 24 en 48 uur na de operatie werden patiënten in de ziekenhuiskamer bezocht en zowel de patiënten als het verplegend personeel werd gevraagd naar de presentatie van braakaanvallen sinds het laatste bezoek. Patiënten beoordeelden misselijkheid op een visuele analoge schaal van 10 cm.Patiënten met misselijkheid van meer dan 10 m kregen metoclopramide, gevolgd door droperidol in gevallen waarin metoclopramide niet effectief was. Patiënten bij wie ondanks deze behandeling misselijkheid of braken aanhield, kregen tropisetron. Het primaire eindpunt van de studie was het aantal patiënten dat volledig vrij was van misselijkheid en braken tijdens de postoperatieve periode. Bovendien werden episodes van misselijkheid en braken geclassificeerd als afwezig, licht, matig of ernstig op basis van hun duur, ernst op de visuele analoge schaal en de noodzaak van anti-emetica.
67 met dimenhydrinaat behandelde en 66 met placebo behandelde patiënten waren evalueerbaar voor werkzaamheidsanalyse. Postoperatieve misselijkheid of braken trad op bij 61,2% van de patiënten in de dimenhydrinaatgroep en 84,8% van de patiënten in de placebogroep (p = 0,004). Tien patiënten in de dimenhydrinaatgroep en 26 in de placebogroep hadden ernstige episodes. Er waren geen verschillen tussen de twee groepen in de incidentie van bijwerkingen. Er was echter een hogere incidentie (niet-significante neiging) van droge mond 8 en 24 uur na de operatie in de dimenhydrinaatgroep. Een vergelijkbaar aantal patiënten in beide groepen had sedatie.
Kothari studie
in een recente studie werd dimenhydrinaat vergeleken met ondansetron in de preventie van misselijkheid en braken bij patiënten die laparoscopische cholecystectomie ondergingen.22 De studie was dubbelblind, parallel en met willekeurige toewijzing van behandelingen. We omvatten 128 patiënten die werden behandeld met 50 mg dimenhydrinaat of 4 mg ondansetron, beide intraveneus toegediend, voorafgaand aan de inductie van de anesthesie. De beoordeelde variabelen bestonden uit de frequentie van misselijkheid, kokhalzen en braken tijdens de postoperatieve periode, nood aan Rescue anti-emetica, behoefte aan één nacht ziekenhuisopname vanwege persistentie van misselijkheid en braken en frequentie van misselijkheid en braken 24 uur na ontslag uit het ziekenhuis.
108 patiënten waren evalueerbaar voor werkzaamheidsanalyse. Er waren geen significante verschillen in werkzaamheidseindpunten tussen de twee groepen. Het aantal door patiënten gemelde bijwerkingen was 14 in de dimenhydrinaatgroep en 2 in de ondansetrongroep (p = 0,050). De auteurs concludeerden dat dimenhydrinaat even effectief is als ondansetron in de profylaxe van misselijkheid en postoperatief braken bij patiënten die laparoscopische cholecystectomie ondergaan en het gebruik van dimenhydrinaat in plaats van ondansetron in deze indicatie betekent een potentiële besparing van 7,25 miljoen dollar per jaar in de Verenigde Staten.
conclusies
gepubliceerde klinische studies leveren algemeen bewijs over de werkzaamheid en veiligheid van dimenhydrinaat bij de profylaxe en behandeling van reisziekte, alsook bij de behandeling van vertigo en bij de profylaxe van postoperatieve braken. *