Discussie
De huidige studie geëvalueerd in de toekomst een aanzienlijk aantal van de gemeenschap woning patiënten met cognitieve achteruitgang, wordt toegewezen aan drie verschillende behandelingsgroepen: Aniracetam monotherapie, cheis monotherapie, en gecombineerde behandeling met een Chei en een nootropische samenstelling. Directe vergelijkingen zijn ook uitgevoerd onder behandelingsgroepen in termen van de prestaties van patiënten op korte en lange termijn in eenvoudige en gemakkelijk toegediende neuropsychologische schalen zoals MMSE, FRSSD, GDS en NPI. Gezien de momenteel beperkte therapeutische opties voor dementie, onderbouwen onze bevindingen de algemeen aanvaarde perceptie dat de behandeling van cognitieve stoornissen een uitdagend onderzoeksgebied vormt, aangezien gegevens die de klinische superioriteit van een specifieke geneesmiddelcategorie ondersteunen nogal heterogeen en tegenstrijdig zijn.
in onze cohort vertoonden patiënten die met ChEIs werden behandeld, interessant genoeg een significante verslechtering van hun MMSE-prestaties na 12 maanden behandeling. Men zou kunnen aannemen dat dit ongunstige effect mogelijk toe te schrijven is aan de verhoogde ernst van cognitieve stoornis bij deze patiënten bij aanvang, aangezien de meeste ChEIs klinisch geïndiceerd zijn voor lichte tot matige dementie (met uitzondering van donepezil en NMDA receptorantagonist memantine). Echter, toen we ons richtten op de subgroep van patiënten met 15 ≤ MMSE ≤ 25, namelijk patiënten met een lichte tot matige ernst van cognitieve stoornissen, merkten we opnieuw dat patiënten die werden behandeld met ChEIs een significant slechtere 12 maanden MMSE prestatie vertoonden in vergelijking met baseline.
sinds de introductie van de eerste ChEI (tacrine) in 1994 beschouwen de meeste artsen en patiënten de cholinerge geneesmiddelen (donepezil, rivastigmine, galantamine) als de eerstelijns farmacotherapie voor milde tot matige AD. Deze geneesmiddelen hebben enigszins verschillende farmacologische eigenschappen, maar ze werken allemaal door het remmen van de afbraak van intrasynaptisch acetylocholine, een cruciale neurotransmitter geassocieerd met het geheugen, door het blokkeren van de enzymen acetylcholinesterase of butyrylocholinesterase in de synaptische spleten . Ondanks de lichte variaties in de werkingswijze van de drie Chei ‘ s is er geen overtuigend bewijs voor klinisch relevante verschillen tussen hen met betrekking tot de werkzaamheid . Deze drugs hebben hun doeltreffendheid in het wijzigen van de klinische manifestaties van mild‐aan‐gematigde advertentie bewezen, en hebben getoond om globaal cognitief stoornis en verlies van ADL verbonden aan advertentie beduidend te vertragen, voor minstens 6 maanden . Een groot aantal internationale goed ontworpen (multicenter, gerandomiseerde, placebo‐gecontroleerde, dubbelblinde) studies hebben de rol van ChEIs als eerste‐lijn symptomatische behandeling voor patiënten met ADVERTENTIE en andere vormen van zwakzinnigheid, zoals vasculaire en gemengde zwakzinnigheid vastgesteld. Daarom moeten onze bevindingen met betrekking tot het verergeren van MMSE bij patiënten die met ChEIs worden behandeld met zekerheid worden bekeken en geïnterpreteerd. Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen zou het feit kunnen zijn dat we een matig gevoelige en nogal ruwe neuropsychologische tool voor cognitieve beoordeling (MMSE) hebben gebruikt, die misschien niet met absolute betrouwbaarheid de werkelijke cognitieve status van onderzochte patiënten reflecteert. Aan de andere kant, onze afdeling heeft een langdurige aanzienlijke klinische ervaring met deze schaal en heeft consequent gevonden dat het goed correleren met cognitieve resultaten bij patiënten met dementie, en vooral met de progressie van hun cognitieve prestaties in de tijd. Toch is er nog steeds de mogelijkheid dat MMSE niet in staat is om alle klinisch relevante cognitieve domeinen van onze studiepopulatie adequaat weer te geven. Het verslechterende effect van ChEIs waargenomen in onze studie was gebaseerd op een enkele cognitieve schaal van matige gevoeligheid, en mag niet worden geïnterpreteerd als een algehele verslechtering van de cognitieve domeinen van alle patiënten. Bovendien kan een zekere mate van verdere cognitieve verslechtering worden waargenomen ongeacht de symptomatische behandeling en het is daarom moeilijk om een causaal verband vast te stellen. Aan de andere kant zijn er nog steeds enkele zorgen over het gebruik van ChEIs in de dagelijkse klinische praktijk, die voornamelijk verband houden met hun klinische werkzaamheid op lange termijn , hun kosteneffectiviteit in termen van gezondheidseconomie en hun veiligheidsprofiel , met name bij oudere demente patiënten met ernstige comorbiditeit en polyfarmacie (angst voor farmacodynamische en farmacokinetische interacties) . Het definitieve definitieve antwoord op de vraag of ChEIs een kosteneffectieve behandeling vormen voor patiënten met AD (zoals blijkt uit verschillende beoordelingen en meta‐analyses) kan alleen worden gegeven door aanvullende grootschalige studies, waarbij zowel economische gegevens als parameters van klinische werkzaamheid worden onderzocht.
wat aniracetam betreft, vertoonden de met dit middel behandelde patiënten na 6 en 12 maanden een adequate handhaving van hun algemene neuropsychologische parameters. Ze vertoonden ook een significant verbeterd emotioneel profiel na 3 maanden (beoordeeld door GDS), dat echter niet aanhield na 6 en 12 maanden. Een mogelijke reden voor dit gebrek aan Betekenis bij 12 maanden zou het vrij kleine aantal patiënten kunnen zijn die met aniracetam worden behandeld, dat is waarom verdere studies in grotere aantallen demented patiënten worden vereist. Het feit dat wij verschillen in GDS, maar niet in NPI vonden, wijst erop dat aniracetam een stemming-verbeterend voordeel zou kunnen verstrekken, terwijl wij geen bewijsmateriaal vonden om zijn rol in het verlichten van andere aspecten van zwakzinnigheid psychopathologie zoals apathie, agitatie, en bezorgdheid te steunen. Een andere interessante bevinding van onze studie was de betere 6 maanden MMSE prestaties waargenomen in aniracetam‐behandelde patiënten, vergeleken met patiënten behandeld met ChEIs, binnen de subpopulatie van patiënten met 15 ≤ MMSE ≤ 25. In tegenstelling tot deze bevindingen, in een eerdere studie door Tsolaki et al., die nootropics met ChEIs vergelijken, werd voorgesteld dat Voor patiënten met milde zwakzinnigheid, cheis beter dan nootropics in termen van cognitieve prestaties presteerde . In dezelfde studie bleek nootropics echter superieur aan ChEIs bij matige dementie na 12 maanden, terwijl er geen significante verschillen werden waargenomen in de totale studiepopulatie en bij patiënten met ernstige dementie . Deze resultaten bevestigen de bevindingen van de huidige studie, betreffende vergelijkbare gevolgen op lange termijn tussen aniracetam en ChEIs, vooral voor patiënten met licht‐tot‐matig cognitief stoornis.
Aniracetam is klinisch geëvalueerd voor zijn kennis die gevolgen in patiënten met cognitieve wanorde met vrij bemoedigende resultaten verbeteren . De resultaten van proeven in bejaarde patiënten met mild‐aan‐matigt zwakzinnigheid van het type van Alzheimer stellen voor dat aniracetam van klinisch voordeel kan zijn, met verdere vereiste proeven, om zijn werkzaamheidsprofiel te bevestigen, en nauwkeuriger die patiënten te definiëren die het meest waarschijnlijk aan behandeling met nootropics zullen antwoorden . Aniracetam bij dosis 1500 mg/dag stelt een uitstekend tolerantieprofiel tentoon, en heeft bewezen efficiënter te zijn dan placebo en klinisch superieur aan piracetam . Verder, gebaseerd op voorlopig bewijsmateriaal in de behandeling van patiënten met zwakzinnigheid van cerebrovasculaire oorsprong, schijnt aniracetam om een veelbelovende therapeutische optie in vasculaire zwakzinnigheid, ook te zijn .
het pleiotrope werkingsmechanisme, dat de synaptogenese, neuroprotectie en verhoogde synaptische plasticiteit bevordert, kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor zowel de cognitieve als de antidepressieve werking. Aniracetam is een pyrrolidinone‐bevattende nootropic samenstelling, die zich als dubbele allosteric positieve modulator van AMPA‐gevoelige en metabotropic glutamate receptoren in een verscheidenheid van systemen, met inbegrip van intact hersenenweefsel en gekweekte neuronen gedraagt . De experimenteel waargenomen potentiëring van glutamaterge activiteit door aniracetam verstrekt de moleculaire verklaring voor de klinische doeltreffendheid van nootropic agenten als cognitieversterkers . Naast het direct verbeteren van glutamaterge synaptische transmissie, activeert aniracetam de nicotinereceptoren van acetylocholine in hersenenneuronen, waardoor gedeeltelijk de deficiënte cholinerge neurotransmissie wordt hersteld die het fundamentele functionele defect in AD vormt . De experimentele studies in ratten hebben bijkomende neurobiologische acties van aniracetam, zoals een indirecte verhoging van dopaminergic neurotransmissie door zijn cholinerge activiteit , een verhoogde uitdrukking van neurotrophic en neuroprotective factoren zoals BDNF (hersenen‐afgeleide Neurotrophic Factor) en een verbeterde synaptische transmissie onthuld . Het experimentele vinden van verhoogde BDNF niveaus na blootstelling aan aniracetam zou de wetenschappelijke basis voor het significante kalmerende effect van aniracetam kunnen vormen dat ook in de huidige studie werd gemanifesteerd. Momenteel, zijn er vrij schaarse klinische gegevens betreffende de potentiële geheugen stabiliserende gevolgen van aniracetam in patiënten met zwakzinnigheid en MCI. Anderzijds, verstrekken de recente ontdekkingen in de gedragsfarmacologie nieuwe aanwijzingen voor aniracetam in de behandeling van diverse CNS wanorde met inbegrip van impulsiviteit, vrees en bezorgdheid, depressie, posttraumatische spanningswanorde, slaapwanorde, en cardiovagal abnormaliteiten . Er zijn zeker veel meer klinische proeven nodig om deze nieuwe veelbelovende indicaties te valideren.
wat de gecombineerde behandeling betreft, zagen we een opmerkelijke afname van de MMSE-en FRSSD-parameters van patiënten na 6 en 12 maanden. Echter, toen we onze Analyse beperkten tot patiënten met lichte tot matige dementie, verdween dit opvallende verschil, wat erop wijst dat deze paradoxale verslechtering op lange termijn mogelijk werd beïnvloed door de slechte initiële cognitieve toestand van patiënten. Interessant, lijkt de combinatie van ChEIs met een nootropic agent om gunstige resultaten op lange termijn van patiënten met vrij mild‐aan‐matigt zwakzinnigheid te beà nvloeden, en dit vinden zou belangrijke klinische implicaties kunnen hebben.
in deze studie hebben we ervoor gekozen om geen vooraf gespecificeerd bereik van MMSE als inclusiecriterium te gebruiken, omdat we gericht waren op het evalueren van patiënten in verschillende stadia van cognitieve stoornissen, die ofwel behandeld werden met ChEIs, ofwel met aniracetam, of met de combinatie. Als gevolg daarvan hebben we in onze Analyse zowel ernstig als mild tot matig gestoorde patiënten opgenomen. Echter, als het ging om directe vergelijkingen tussen de behandelingsgroepen in termen van klinische werkzaamheid op korte en lange termijn, selecteerden we een representatieve subpopulatie van onze cohort, bestaande uit 151 demente patiënten met 15 ≤ MMSE ≤ 25, die voornamelijk consistent waren bij patiënten met een lichte tot matig getroffen aandoening. Onze bevindingen, betreffende de positieve resultaten van aniracetam-behandelde patiënten in vergelijking met ChEIs en gecombineerde behandeling bij 6 en 12 maanden, betreffen patiënten binnen de specifieke MMSE-waaier, en kunnen niet worden geëxtrapoleerd naar meer ernstig gecompromitteerde patiënten. Voorts kan het niet worden uitgesloten dat het behoud van cognitieve functie waargenomen met aniracetam gedeeltelijk door zijn potentiële psychotrope of kalmerende gevolgen zou kunnen worden bemiddeld.
onze studie heeft verschillende beperkingen die inherent zijn aan het open‐label karakter. Allereerst was het niet placebogecontroleerd, wat een bias introduceerde die gerelateerd was aan de niet‐behandelde groep. Deze patiënten waren nooit behandeld voor dementie (niet bereid dit te doen) of hadden zelf besloten om de behandeling ten minste 2 jaar voor deelname te staken. Aangezien deze patiënten een gemiddelde MMSE score van 13 hadden.7, namelijk geavanceerde cognitieve stoornis, werd het beschouwd als relatief onethisch om hen te voorzien van een placebo-agent. Aan de andere kant was het nuttig om ze als controlearm in onze studie te hebben, om te bevestigen dat als patiënten met AD niet worden geholpen in de strijd tegen dementie, ze zeer waarschijnlijk zullen verslechteren in zowel cognitieve als functionele parameters binnen een jaar, met nadruk op de noodzaak voor vroege ondersteunende behandeling van elk type. Bovendien moesten we zeven proefpersonen uitsluiten van de analyse, die niet goed konden worden ingedeeld in een specifieke behandelingsgroep, omdat ze op een tussenliggende tijd van follow‐up van therapie wisselden. Gezien het feit dat deze patiënten goed in balans waren in termen van hun baseline kenmerken (vergelijkbare Demografie, type cognitieve stoornis, ernst van dementie), redenen voor de switch en initiële regime, werd niet verwacht dat hun verwijdering uit de analyse een aanzienlijke impact zou hebben op de resultaten van onze studie. Daarnaast hadden we een uitgebreidere batterij neuropsychologische hulpmiddelen kunnen gebruiken voor de evaluatie van patiënten. We selecteerden in plaats daarvan vier eenvoudige, gemakkelijk uit te voeren en representatieve schalen, gedreven door de eigenaardigheden van de Griekse demente bevolking en het vermogen van onze klinische neuropsychologen om de specifieke schalen snel, en met aanzienlijke nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid toe te dienen. Het relatief kleine aantal patiënten dat in elke behandelingsgroep is ingedeeld, is ook een verdere beperking. Ondanks de bestaande methodologische beperkingen, zijn wij van mening dat onze studie enkele trends onthult die belangrijke klinische implicaties kunnen hebben, indien bevestigd door verdere grootschalige studies. Ondanks de rijkdom van experimenteel bewijsmateriaal betreffende de neurobiologische acties van aniracetam, zijn de klinische studies die zijn therapeutisch potentieel onderzoeken beperkt. De huidige studie probeert—tot op zekere hoogte—de bestaande kloof in wetenschappelijke literatuur te overbruggen, en de stimulans voor verdere onderzoekers te verstrekken om met prospectieve beter ontworpen studies de potentiële gevolgen van aniracetam in grote aantallen patiënten met zwakzinnigheid te testen.
gezien de open‐label aard van onze studie is voorzichtigheid geboden voor een zorgvuldige interpretatie van onze bevindingen en kunnen er geen veilige conclusies worden getrokken. Nochtans, gebaseerd op onze voorlopige bevindingen, concluderen wij dat aniracetam, een nootropic agent met een AMPA‐potentiating en neuroprotective mechanisme van actie, in verdere klinische studies zou moeten worden getest om te bewijzen, als het uiteindelijk om het even welke plaats in het therapeutische armamentarium tegen cognitieve wanorde verdient. Het veiligheidsprofiel lijkt veelbelovend; de werkzaamheid ervan moet nog worden vastgesteld.