Wat veroorzaakt MLD?
metachromatische leukodystrofie (MLD) wordt overgeërfd op een autosomaal recessieve manier, en wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in het gen arylsulfatase A (ASA), ook wel sulfatide sulfatase genoemd. Het eiwit dat door ASA wordt geproduceerd is aanwezig in het lysosoom, een compartiment van de cel dat zich in het algemeen “opschonen” van de cel specialiseert. U kunt mld horen die een lysosomale opslagstoornis wordt genoemd, aangezien ASA een lysosomaal enzym is. MLD kan ook worden veroorzaakt door een defect in Saposine B (ook wel de cerebroside sulfaat activator genoemd), een eiwit dat nodig is om ASA goed te laten werken.
ASA is vereist voor de afbraak van sulfatiden, ook glycolipide – cerebroside sulfaten genoemd, die vetten zijn die aanwezig zijn in myeline. Wanneer ASA een tekort heeft, bouwen de sulfatiden zich op in de myeline tot hoge niveaus, waardoor de myeline structuur wordt verstoord en demyelinisatie optreedt in zowel het centrale zenuwstelsel als in het perifere zenuwstelsel. De sulfatiden zullen zich ook ophopen in de viscerale organen (zoals de nieren), en zullen op hoge niveaus in de urine worden uitgescheiden.
voorheen werd een aandoening bekend als multiple sulfatasedeficiëntie (MSD) soms beschouwd als een subgroep van MLD. Hoewel veel symptomen van MSD vergelijkbaar zijn met die van MLD, hebben we ervoor gekozen om het te classificeren als een aparte aandoening. Voor meer informatie over MSD, zie onze MSD factsheet.
Wat zijn de symptomen van MLD?
er zijn drie vormen van MLD, gedefinieerd door de leeftijd waarop de ziekte begint. De late infantiele vorm van MLD is de meest voorkomende, en produceert symptomen tussen de leeftijd van 1 en 2. De juveniele vorm wordt meestal duidelijk tussen de leeftijd van 4 en 12, en de volwassen vorm treedt op na de leeftijd van 14. Zoals met alle leukodystrofieën, kunnen de symptomen sterk variëren, hoewel in alle gevallen is er een progressief verlies van fysieke en intellectuele functie over een relatief lange periode van tijd. In het algemeen, hoe eerder het begin, hoe sneller de progressie van de ziekte.
Late infantiele MLD
na een periode van ogenschijnlijk normale groei en ontwikkeling kunnen vaardigheden zoals lopen en spreken beginnen te verslechteren. Zodra klinische symptomen merkbaar worden, lijken ze vaak snel te vorderen over een periode van enkele maanden, met afwisselende perioden van stabilisatie en afname. Het kind wordt uiteindelijk bedlegerig, niet in staat om zelfstandig te spreken of te voeden. Er kunnen in dit stadium aanvallen zijn, die uiteindelijk verdwijnen. Contracturen zijn gebruikelijk en blijkbaar pijnlijk. Het kind kan nog steeds glimlachen en reageren op ouders in dit stadium, maar kan uiteindelijk blind worden en grotendeels niet reageren. Slikken wordt uiteindelijk moeilijk en een voedingssonde wordt noodzakelijk. Met moderne behandeling en zorg kan het kind 5-10 jaar overleven. De dood vindt meestal plaats als gevolg van een infectie zoals longontsteking, in tegenstelling tot een direct gevolg van de MLD. Andere symptomen die kunnen worden ondervonden zijn hieronder vermeld, samen met definities van de medische terminologie indien nodig.
- ontwikkelingsachterstand
- hypotonie: verminderde spiertonus
- Esotropia: cross-eyed
- Psychomotorische regressie
- Onhandigheid
- Spasticiteit: verhoogde reflexen
- Nystagmus: type abnormale oogbewegingen
- Zwakte
- Verminderde spraak
- Aanvallen
- Ataxie: verlies van het vermogen om te coördineren van de spieren in beweging
- Quadriplegie: verlamming vanaf de nek naar beneden
- uiteindelijke afwezigheid van vrijwillige functies
juveniele MLD
het optreden is over het algemeen tussen 4-12 jaar, en de symptomen worden over het algemeen voor het eerst zichtbaar tijdens de eerste jaren van het onderwijs, waar een motorische verstoring of daling van de schoolprestaties optreedt. Het kind kan moeite hebben met het volgen van aanwijzingen, en gedragsafwijkingen kunnen optreden. Symptomen kunnen incontinentie, moeilijkheden bij het lopen en onduidelijke spraak zijn. Naarmate de symptomen vorderen, kunnen kinderen epileptische aanvallen, abnormale houdingen, tremor ontwikkelen en uiteindelijk het vermogen verliezen om te lopen. De laatste stadia van de ziekte zijn vergelijkbaar met de late infantiele vorm (zie hierboven). Steeds meer patiënten worden volwassen.
volwassen MLD
initiële symptomen kunnen al na 14 jaar en pas na 50 jaar optreden. De eerste indicaties zijn meestal een verandering in persoonlijkheid, slechte werkprestaties en emotionele labiliteit. Initiële psychiatrische diagnoses zoals schizofrenie of depressie komen vaak voor. Alcohol-en drugsmisbruik kan ook voorkomen. Er is uiteindelijk een progressief verlies van cognitieve en motorische functies, meestal over 1-3 decennia.Bij
MLD kan ook de galblaas betrokken zijn. De nierfunctie is niet verminderd.
Hoe wordt MLD gediagnosticeerd?
als een kind enkele van de eerder beschreven symptomen vertoont, kan een reeks biochemische evaluaties en onderzoeken naar beeldvorming van de hersenen worden uitgevoerd.
biochemische evaluaties
omdat de meest voorkomende oorzaak van MLD een tekort aan ASA is, kan een bloedmonster of een huidbiopsie worden genomen en kan de ASA-activiteit worden gemeten.; een lage activiteit doet denken aan MLD. Er moet echter worden opgemerkt dat een lage ASA-activiteit niet noodzakelijk op MLD wijst. Er is een mutatie in het Asa-gen bekend als het “pseudodeficiëntiealel” dat resulteert in een verlaging van de ASA-activiteit. Dit pseudodeficiëntie allel veroorzaakt echter niet direct MLD. . Ongeveer 10% van de bevolking draagt dit pseudodeficiëntie allel, dus biochemische resultaten moeten worden geïnterpreteerd in combinatie met andere tests. Andere studies die kunnen worden uitgevoerd omvatten meting van sulfatiden in urine, een test voor verhoogde cerebrospinale vloeistof eiwit, vertraagde zenuwgeleiding, en veranderingen in elektrisch potentieel dat kan wijzen op leukodystrofie.
prenatale diagnose voor MLD is beschikbaar.
onderzoek naar beeldvorming van de hersenen
een MRI (Magnetic Resonance Imaging) kan worden uitgevoerd om te zoeken naar stoornissen in de witte stof die kenmerkend zijn voor MLD.
Hoe wordt MLD behandeld?
momenteel is de enige behandeling voor MLD beenmergtransplantatie; dit betekent dat cellen die normale ASA produceren in de patiënt worden ingebracht en dat het normale Asa-eiwit vervolgens wordt opgenomen in de deficiënte cellen, waardoor sulfatiden in die cellen kunnen worden afgebroken. Dit is echter alleen nuttig voor degenen die pre-symptomatisch zijn of die met zeer milde neurologische manifestaties. Dit benadrukt het belang van het testen van asymptomatische broeders en zusters van patiënten met MLD. Deze behandeling kan de ziektevooruitgang vertragen en de kwaliteit van leven voor de patiënt verhogen.
hoe vordert het onderzoek naar MLD naar betere behandelingen?
wetenschappers hebben zeer hard gewerkt om meer te weten te komen over MLD, en hun werk heeft geleid tot de identificatie van het genetische defect dat betrokken is bij de ziekte. Bestaande studies hebben zich gericht op gentherapie in een muismodel van MLD. Een onschadelijk virus werd aangepast om het actieve ASA-eiwit aan te maken, waarna het virus in de muis werd ingebracht. Deze therapie is getoond om muizen te beschermen tegen sommige van de verslechteringen gezien met MLD, met inbegrip van leervermogen, gedragstekorten, en sommige van de neuropathologie en neurologische stoornissen. Echter, de demyelinisatie die kenmerkend is voor MLD bij mensen wordt niet gezien in het muismodel, dus het is niet duidelijk of dit soort behandeling het demyelinatieproces zou kunnen vertragen.
zie ook
- MedLinePlus
- ClinicalTrials.gov voor informatie over het Natuurhistorisch onderzoek