monogene ziekten (tabel 1) zijn zeldzame ziekten die toe te schrijven zijn aan genetische varianten met grote effecten op de ziektestatus. Vanwege de hoge penetrantie van dergelijke varianten, wordt de ziekte typisch geërfd op een klassieke Mendeliaanse manier (bijvoorbeeld dominant of recessief). De bekendste monogene aandoeningen van de luchtwegen zijn CF en α1-antitrypsinedeficiëntie, maar er zijn honderden zeldzame monogene aandoeningen van het ademhalingssysteem beschreven. We verwijzen de geïnteresseerde lezer naar de online Mendelian Inheritance in Man (Omim) website, die een uitgebreid, gezaghebbend en voortdurend bijgewerkt compendium van menselijke genen en genetische fenotypen is (zie verder lezen).
| Gen / locus | Gennaam | chromosoom locatie # |
genproduct: eiwitfunctie | ziekte |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembraangeleiding regulator |
7q31. 2 | ionenkanaal: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | het Doden van micro-organismen in fagocyten door generatie van reactieve zuurstof soorten |
CGD, autosomaal recessief |
| SFTPC | Oppervlakteactieve stof -, long-geassocieerde proteïne C |
8p21.3 | Oppervlakte-eiwitten zijn essentieel voor longfunctie, het voorkomen klaplong door het verlagen van de oppervlaktespanning |
Respiratory distress syndroom van prematuriteit |
| SFTPB | Oppervlakteactieve stof -, long-geassocieerde eiwit B |
2p11.2 | oppervlakteactieve proteïnen zijn essentieel voor longfunctie, preventie van longklap door het verlagen van de oppervlaktespanning |
Respiratory distress syndrome van prematuur |
Tabel 1-monogene aandoeningen van de luchtwegen (op Mendeliaanse wijze overgeërfd). Slechts zeven van de meer dan 100 bekende monogene aandoeningen van de luchtwegen worden ter illustratie gepresenteerd. # : p verwijst naar de korte arm van het chromosoom. q verwijst naar de lange arm van het chromosoom. De locatiegetallen na p en q weerspiegelen de relatieve afstand tot de centromeren van de chromosomen (nummering volgens afspraak). CF: cystische fibrose; COPD: chronische obstructieve longziekte; CILD1: ciliaire dyskinesie, primair 1; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat; CGD: chronische granulomateuze ziekte.
cystische fibrose
CF is een autosomaal recessieve genetische aandoening (d.w.z. beide erfelijke kopieën van het gen moeten worden gemuteerd om de ziekte tot gevolg te krijgen.; of anders gezegd, één gezonde kopie van het gen is voldoende om CF te voorkomen), veroorzaakt door mutaties in het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR ) gen op chromosoom 7. Het CFTR-eiwit is een ionenkanaal dat het transport van chloride-ionen (Cl -) regelt in epitheliale cellen in de luchtwegen, evenals in de alvleesklier, lever, darm en huid. Er zijn meer dan 1000 mutaties van het CFTR-gen beschreven. In Europa, is de gemeenschappelijkste verandering ΔF508 (een schrapping van drie basissen van DNA). Het resulterende CFTR-eiwit heeft een ontbrekend aminozuur (fenylalanine) in positie 508. Een op de 25 mensen van Europese afkomst draagt een mutant allel van CFTR, en een persoon in 2000-3000 wordt beïnvloed door CF. De verschillende CFTR-mutaties veroorzaken verschillende CFTR-eiwitdefecten, die het transport van chloride en natrium over epitheliale oppervlakken belemmeren, wat leidt tot dikke viskeuze secreties (bijv. slijm of slijm).
CFTR modulatoren en potentiatoren zijn geneesmiddelen die gericht zijn op het corrigeren van het onderliggende defect dat leidt tot CF door de functie van het CFTR-eiwit te wijzigen. Aangezien de therapeutische effecten van CFTR-modulatoren gebaseerd zijn op individuele eiwitdefecten, is kennis van het genotype van beide allelen van het CFTR-gen noodzakelijk voor de juiste patiëntselectie. Als voorbeeld: ivacaftor, dat in januari 2012 werd goedgekeurd voor gebruik door de Amerikaanse Food and Drug Administration, richt zich op de specifieke CFTR-mutatie G551D (waarbij glycine in positie 551 wordt vervangen door asparaginezuur), verbetert de longfunctie en vermindert respiratoire symptomen en pulmonale exacerbaties bij patiënten met CF die ten minste één G551D CFTR-mutatie hebben.
α1-antitrypsinedeficiëntie
α1-antitrypsine is een proteaseremmer die voornamelijk in de lever wordt geproduceerd en die de longen beschermt tegen proteolytische schade door het enzym neutrofielelastase. α1-antitrypsine wordt gecodeerd door het SERPINA1-gen (ook bekend als PI). Net als CF is α1-antitrypsinedeficiëntie een autosomaal recessieve erfelijke aandoening die 1 op 2000-5000 personen in Europa treft. Het verhoogt het risico op leverziekte, COPD en emfyseem. Degenen met twee kopieën van de ernstigste “Z”-mutatie (pi ZZ-genotype) hebben zeer lage serumeiwitspiegels van α1-antitrypsine. Het roken van sigaretten verhoogt het risico op COPD bij patiënten met een α1-antitrypsinedeficiëntie, wat leidt tot ernstig, vroeg-beginnend emfyseem als gevolg van vernietiging van alveolaire septa in de longen als gevolg van de protease–antiprotease onbalans.
primaire ciliaire dyskinesie
primaire ciliaire dyskinesie (PCD), of immotiel cilia syndroom, is een genetisch heterogene autosomaal recessieve aandoening, veroorzaakt door functieverlies van verschillende delen van de cilia, die de epitheliale cellen van het luchtwegslijmvlies bekleden en verantwoordelijk zijn voor het klaren van secreties en vreemd materiaal. Patiënten met PCD lijden aan terugkerende bovenste en onderste luchtweginfecties, vaak leidend tot bronchiectasis, een abnormale verbreding van de luchtwegen. Ongeveer de helft van de mensen met PCD heeft het Kartagener-syndroom, waarbij PCD wordt gecombineerd met situs inversus (een aandoening waarbij de positie van de belangrijkste organen een spiegelbeeld is van de normale opstelling).
andere monogene ziekten omvatten ziekten veroorzaakt door mutaties in oppervlakteactieve eiwitten, die cruciaal zijn voor het verminderen van de spanningskrachten tijdens de ademhaling. Dysfunctie van surfactant veroorzaakt door mutaties in surfactant eiwitgenen leidt tot respiratory distress syndroom van prematurity. Mutaties in cytochroom b, een enzym betrokken bij het doden van microben in fagocytaire cellen, predisponeren individuen voor recidiverende luchtweginfecties (zie de sectie over chronische granulomateuze ziekten later in dit hoofdstuk).
zie het volledige hoofdstuk over genetische gevoeligheid