curcumine, een in de handel verkrijgbaar voedingssupplement, is onderzocht voor gebruik als chemopreventief middel en als antikankertherapie bij prostaatkanker (1). De anti-tumoractiviteit van curcumine en zijn analogen zijn goed gedocumenteerd uit preclinical studies gebruikend prostate kankermodellen, met inbegrip van zijn gevolgen op androgen receptor (AR) signalerende ennumerous stroomafwaarts doelstellingen (b.v., VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Curcumine werd getoond om AR uitdrukking te down-regelen, ar band aan het androgen responselement van het Prostate specifieke antigeen (PSA) gen te beperken, en de uitdrukking van PSA in LNCaP cellen te verminderen (2). Pyridineanalogen van curcumine bleken een remmend effect te hebben op de CWR-22Rv1 ar-activiteit en celgroei (5). Curcumine was ook effectief in het vertragen van tumorgroei en het onderdrukken van AR expressie in een LNCaP xenotransplantaat model (3,8). Een Fase I klinisch onderzoek toonde ook aan dat een dosis van 8.000 mg veilig aan mensen kon worden gegeven met een minimale toxiciteit (9). Gezien de minimale toxiciteit en de veelbelovende klinische activiteit, zou het toevoegen van curcumine aan de standaardbehandeling (bijv. docetaxel) een aantrekkelijke therapeutische optie worden voor patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker (mcrpc), indien klinische werkzaamheid kon worden vastgesteld.
het eenarmige fase II-onderzoek beschreven door Mahammedi et al. in de oncologie toegediend docetaxel (75 mg / m2 i.v. infusie, eenmaal per 21 dagen gedurende 6 cycli) in combinatie met curcumine (6.000 mg oraal, eenmaal daags) aan 30 patiënten met mCRPC zonder voorafgaande chemotherapie (10). Een objectieve PSA-respons (gedefinieerd als een afname in serum PSA van ten minste 50%) werd verkregen bij 59% van de patiënten (n=17), terwijl 40% van de patiënten met meetbare of Evalueerbare symptomen (6 van de 15 patiënten) een partiële respons had. Het onderzoek voerde echter geen farmacokinetische analyse uit om de blootstellings-respons relatie geassocieerd met curcumine plasmaconcentraties te karakteriseren. De ernstige toxiciteiten die tijdens de studie werden waargenomen, waren toe te schrijven aan de docetaxel component van de behandeling en 89% van de patiënten voldeed aan de dagelijkse curcuminetoediening. In het onderzoek werden ook twee biomarkers gemeten die geassocieerd zijn met neuro-endocriene differentiatie (NED), chromogranine A (CgA) en neurospecifiek enolase (NSE). De bevindingen wezen op een correlatie tussen baseline CgA en baseline PSA, en enige reden voor verder gebruik van NSE als biomarker voor behandelrespons. De mediane totale overleving (OS) van het onderzoek was 18 maanden, met een statistisch significante associatie van abnormale NSE-waarden en hogere OS (10). De steekproefgrootte van de patiënt is te klein om een relatief voordeel van deze studie vast te stellen.
de mediane OS van curcumine in combinatie met docetaxel verschilde niet significant van de historische fase III TAX-327 studie waarin docetaxel monotherapie elke 3 weken werd beoordeeld (OS: 18,9 maanden) (11). Hoewel Mahammedi etal. vergeleken met het responspercentage in de SWOG-9916 studie waarin docetaxel in combinatie met estramustine werd onderzocht (Psaresponspercentage: 50%), verschilde de mediane OS ook niet significant van deze studie (OS: 17,5 maanden) (12). Het gebrek aan verbetering van de OS roept vragen op over de klinische werkzaamheid van de synergetische combinatie van curcumine met docetaxel. De onderzoekers begonnen echter met een follow-up multicenter, gerandomiseerde fase II studie die momenteel aan de gang is en waarbij de docetaxel en curcumine combinatie vergeleken wordt met docetaxel monotherapie als eerstelijnsbehandeling voor mCRPC (Clinicaltrials.gov identificatiecode: NCT02095717). Of deze studie een gunstige tijd tot ziekteprogressie kan aantonen, valt nog te bezien; het is ook onzeker of farmacokinetische beoordelingen worden geleid (zoals gesuggereerd door Mahammedi et al.) om te correleren met klinische uitkomst.
het ontbreken van een correlatieve farmacokinetische analyse is een belangrijke beperking voor het onderzoek dat door Mahammedi etal wordt gepresenteerd. Curcumine wordt slecht geabsorbeerd en ondergaat een uitgebreid fase II metabolisme (bijv. glucuronidatie en sulfatie) (13). Ondanks de toediening van hoge doses komen de metingen van de vrije curcumine plasmaconcentratie overeen met zeer lage blootstellingen (AUC0−24 van 13,74±5,63 nmol·U/mL)(9). Hoewel het merendeel van curcumine geglucuronideerd of gesulfateerd is in plasma, zijn de concentraties van deze metabolieten nog steeds consistent met een slechte biologische beschikbaarheid (14). Een analyse van de geconjugeerde metabolieten toonde significante interpatiënt variabiliteit aan in maximale plasmaconcentraties (Cmax) en steady-stateconcentraties 2 tot 6 uur na de dosis (respectievelijk 0 tot 125 ng/mL en 22 tot 41 ng/mL) (14). De vorming van Fase II-metabolieten en de beperkte biologische beschikbaarheid belemmeren de reproduceerbaarheid van farmacokinetische gegevens over een patiëntenpopulatie en verminderen de kans op significante respons op therapie. Bovendien tonen recentere preklinische beoordelingen aan dat kurcumine OATP1B1, OATP1B3 en CYP3A4 in humane levermicrosomen krachtig remt, wat wijst op een afname van hepatocyt-gemedieerde opname enmetabolisme van docetaxel (15). Het meten van curcumine-en docetaxel plasmaconcentraties is noodzakelijk om een klinisch significante blootstelling aan het geneesmiddel en daaropvolgende verbeteringen in de klinische respons te valideren. De correlatie van curcumintherapie met klinisch voordeel is onduidelijk door het weglaten van een farmacokinetische analyse door Mahammedi et al.
veel onderzoek is gericht op het optimaliseren van het farmacokinetisch profiel van curcumine. Een van de benaderingen was het gebruik van piperine om de hepatische en intestinale glucuronidering te remmen, waarvan werd aangetoond dat het de biologische beschikbaarheid van vrije curcumine met 2000% inhumans verhoogt (16). Een grote inspanning om curcumine farmacokinetiek te verbeteren heeft de ontwikkeling vannanoformulaties betrokken die het gebruik van liposomen, cyclodextrines, polymeren en andere unieke systemen van levering omvatten (17). Curcumine – gebaseerde nanoparticle formuleringen kunnen kwesties van slechte mondelinge absorptie (waarschijnlijk viaintravenous beleid) omzeilen, de blootstelling in plasma beter controleren, en eventueel depositie in tumorweefsel verbeteren. Een voorbeeld hiervan is een anti-PSMA geconjugeerd curcumine geladen poly (lactide-coglycolide) (PLGA) nanodeeltje, dat doelselectiviteit heeft aangetoond voor prostaatkankercellen die PSMA zowel in vitro als in vivo uitdrukken (18). Een andere formulering die Co-inkapselt docetaxel en curcumine in lipide-polymeer hybride nanodeeltjes werd getoond om tumorgroei in muizen die PC-3 prostaatkankerxenotransplantaten dragen te verhinderen, die de synergie van de behandelingscombinatie suggereren (19).
Curcuminederivaten kunnen ook een veelbelovend alternatief vormen voor nanovormulaties. Een opmerkelijke curcumine analoog is ASC-J9, die werd ontdekt via structuur-activiteit relatie (SAR) studies (20). Van ASC-J9 is aangetoond dat het de groei remt bij muizen met CWR-22Rv1 xenotransplantaten en zowel full-length als splice variant ARs afbreekt (6,21). Meer recent, werd ASC-J9 getoond om ARs met de f876l–verandering inC4-2 en Du-145 cellen te degraderen, en prostate kankerstam/voorouder (S/P) celinvasie via de wijziging van EZH2/STAT3 signalingin muizen met CWR-22Rv1 CD133+ S/P xenografts (22,23) te onderdrukken. De klinische gegevens van ASC-J9 suggereren anti-tumor activiteit tegen vaak gemelde routes van behandelingsresistentie bij patiënten met mCRPC(24). Bovendien, veroorzaakte de integratie van ASC-J9 in PLGA nanoparticles de apoptosis van de cellen van de oestrogeen afhankelijke borstkanker (MCF-7 cellen) bij lagere dosissen dan de zuivere samenstelling (25).Hoewel de preklinische studies van deze nieuwe curcumine formuleringen en derivaten veelbelovend zijn, is hun klinisch voordeel nog niet bepaald.
het onderzoek door Mahammedi et al. gaf geen sterke reden voor de ontwikkeling van de combinatie docetaxel en curcuminetherapie bij patiënten met mCRPC. Ondanks het niet aantonen van een significante verbetering van OS, benadrukte de studie onbedoeld het belang van het genereren van blootstellingsresponsgegevens in klinische studies en de opmerkelijke deficiënties van curcumine als therapeutisch middel. Het succes van curcumine als anti-kanker therapie zal afhangen van de ontwikkeling van een verbeterde formulering en/of analoog om een betrouwbaar farmacokinetisch profiel en verbeterde werkzaamheid te genereren, gevolgd door biomarker-gedreven studies om het werkingsmechanisme te valideren en de subgroep van patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk reageren op het behandelingsregime. De toekomstige klinische nut van curcumine zal waarschijnlijk bedbepaald na voortdurende inspanningen om de verbinding levering en structuur activiteit relatie te optimaliseren.