een mogelijke preventieve behandeling voor de ziekte van Crohn, een vorm van inflammatoire darmziekte, is aangetoond in een muismodel en met behulp van immuunreactieve T-cellen van patiënten met de ziekte van Crohn.
dit onderzoek, geleid door de Universiteit van Alabama in Birmingham onderzoeker Charles O. Elson, M. D., professor in de geneeskunde, richtte zich op een subgroep van T-cellen bekend als t-geheugen, of Tm-cellen. De UAB-onderzoekers gebruikten een triple-punch-behandeling om TM-cellen te verwijderen en het aantal T-regulerende, of Treg-cellen te verhogen. Beide resultaten waren in staat om colitis te voorkomen in een T-cel overdracht muismodel, en ze hadden vergelijkbare remmende effecten op immuun-reactieve CD4-positieve T-cellen geïsoleerd uit de ziekte van Crohn patiënt bloedmonsters.
deze resultaten, zegt Elson, ondersteunen een mogelijke immunotherapie om inflammatoire darmziekte te voorkomen of te verbeteren.
Enige achtergrond is nodig om te begrijpen hoe en waarom de triple-punch behandeling, die werd gerapporteerd in het tijdschrift Science Immunology, werkt. Inflammatoire darmziekten zijn het gevolg van een overactivering van de immuunrespons tegen darmmicroben bij genetisch gevoelige gastheren. Een specifiek microbieel antigeen dat deze overreactie veroorzaakt door kortlevende t-effectorcellen is flagellin, de eiwit-subeenheid van bacteriële flagella, de lange staart – achtige structuren die als een propeller draaien om wat bacteriële beweeglijkheid te maken.
een groep van immuno-dominante flagellinen zijn die van de Lachnospiraceae familie, waaronder CBir1; meer dan de helft van de patiënten met de ziekte van Crohn heeft een verhoogde serologische Reactiviteit Voor cbir1 en verwante flagellinen.
in tegenstelling tot de kortlevende t-effectorcellen die fungeren als soldaten om infecties te helpen bestrijden, dienen t-geheugencellen als schildwachten die een eerdere ontmoeting met flagellinen herinneren. Ze zijn langlevend en rustig, met een laag niveau van metabolisme. Indien gereactiveerd door een verse ontmoeting met flagellin-antigenen, ondergaan zij een diepgaande metabolische overgang en breiden zij zich snel uit in grote aantallen pathogene t-effectorcellen.
deze metabole schakelaar wordt gecontroleerd door een signaaleiwit, mTOR, dat zich in de TM-cel bevindt.
daarom is activering van mTOR noodzakelijk voor t-celuitbreiding, waardoor het een onontkoombaar metabolisch controlepunt is om geactiveerde TM-cellen te creëren. Het is ook de controlepost voor t naïeve cellen die flagellin voor het eerst ontmoeten.Elson en zijn collega ‘ s veronderstelden dus dat de activering van CD4-positieve TM-of T-naïeve cellen door flagellin-antigenen, terwijl tegelijkertijd het metabolische controlepunt werd afgesloten door het gebruik van mTOR-remming, zou resulteren in de dood of afwezigheid van de normale immuunrespons op een antigeen, dat anergie wordt genoemd. Deze effecten bestaan uit twee delen van de triple-punch behandeling, met de derde zijn inductie van Treg cellen.
de activering werd veroorzaakt door een synthetisch peptide met meerdere herhalingen van één cbir1-epitoop. Dergelijke peptide kan selectief geheugencellen bevorderen zonder een aangeboren immune reactie te activeren.
om het metabole controlepunt te sluiten, gebruikten de UAB-onderzoekers twee bestaande geneesmiddelen, rapamycine en metformine. Rapamycine remt direct mTOR, en metformine voegt aan die remming toe door een kinase genaamd AMPK te activeren die mTOR-activiteit negatief reguleert.
Elson noemt dit behandelingscelactivering met gelijktijdige metabole checkpoint-remming, of CAMCI.
parenterale toediening van CAMCI bij muizen was succesvol gericht op microbiota flagellin-specifieke CD4-positieve T-cellen, wat leidde tot significante antigeenspecifieke CD4-positieve t-celdood, verminderde ontwikkeling en verminderde reactivering van CD4-positieve geheugenrespons, en aanzienlijke inductie van een CD4-positieve Treg-celrespons. Het voorkwam colitis in het muismodel en had vergelijkbare remmende effecten op microbiota-flagellin-specifieke CD4-positieve T-cellen geïsoleerd uit patiënten met de ziekte van Crohn.
voor een mogelijke toekomstige behandeling van patiënten met de ziekte van Crohn is het onwaarschijnlijk dat alleen gericht op één enkele flagellin veel effect zal hebben, zegt Elson. “In plaats daarvan, we anticiperen op het toekomstige gebruik van een synthetische multi-epitope peptide met meerdere CD4-positieve T cel flagellin epitopen te richten vele microbiota-flagellin-reactieve CD4-positieve TM cellen,” Elson zei. “Afhankelijk van de serologische of CD4-positieve t celreactie op bepaalde microbiota antigenen, kan deze CAMCI benadering worden afgestemd op individuen met verschillende combinaties van epitopen als gepersonaliseerde immunotherapie.”
Elson zegt dat hij deze CAMCI benadering ziet als een intermitterende pulstherapie om remissie te behouden bij patiënten met de ziekte van Crohn. “En met autoantigen epitopen beter bestudeerd in de toekomst, “zei hij,” deze aanpak kan worden uitgebreid om andere inflammatoire of auto-immuunziekten zoals type 1 diabetes of multiple sclerose te behandelen.”
in ontwikkelde landen hebben drie van de 1.000 mensen inflammatoire darmziekten. De belangrijkste vormen, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, hebben aanzienlijke morbiditeit en grote medische zorgkosten, en geen huidige therapie verandert de natuurlijke geschiedenis van deze ziekten.
coauteurs van Elson in de studie “CD4-positive T cell activation and cocomute mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis” zijn Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander en Peter J. Mannon, UAB Department of Medicine; Fengyuan Huang, UAB Department of Genetics, Informatics Institute; en Craig L. Maynard, UAB Department of Pathology.
steun kwam van een Litwin IBD Pioneers grant van de Crohn ‘ s and Colitis Foundation, en National Institutes of Health grants DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 en RR-20136.Bij UAB bekleedt Elson de Basil I. Hirschowitz bijzonder leerstoel Gastro-enterologie.