Purinesynthese

laatst bijgewerkt op 4 februari 2021 door Sagar Aryal

er zijn twee syntheseroutes van purinenucleotiden:

1. De Novo syntheseroute, en
2. Salvage pathway.

de de novo synthese van Purine

de de novo synthese van purinenucleotide betekent gebruikend phosphoribose , aminozuren, één koolstofeenheden en CO2 als grondstoffen om purinenucleotide vanaf het begin samen te stellen. Het is de belangrijkste syntheseweg van nucleotiden.

locatie

Purinesynthese komt voor in alle weefsels. De belangrijkste plaats van purinesynthese bevindt zich in de lever en, in beperkte mate, in de hersenen.

• substraten: Ribose-5-fosfaat; glycine; glutamine; H2O; ATP; CO2; aspartaat.
• producten: GMP; AMP; glutamaat; fumaraat; H2O.

overzicht van de route

• Ribose-5-fosfaat (zoals geleverd door de pentose-fosfaatroute) wordt omgezet in PRPP (Fosforibosylpyrofosfaat) door PRPP synthetase, in een stap die één ATP vereist.
• in de geënte stap in het proces wordt vervolgens een α-aminogroep toegevoegd aan PRPP van glutamine om 5-fosforibosylamine te vormen. Deze reactie wordt gekatalyseerd door glutamine PRPP amidinotransferase.
• een reeks van negen reacties resulteert in de vorming van IMP (Inosine 5′-monofosfaat).
• IMP kan vervolgens worden omgezet in GMP door IMP dehydrogenase, of in AMP door adenylosuccinaatsynthetase .

reacties van de pathway

(1) de purine base wordt gesynthetiseerd op de ribose deel.

(a) 5′-Fosforibosyl-1′ – pyrofosfaat (PRPP), dat de ribose vormt, reageert met glutamine om fosforibosylamine te vormen. Deze eerste stap in purine biosynthese produceert N9 van de purine ring en wordt geremd door AMP en GMP.

b) het gehele glycinemolecuul wordt toegevoegd aan de groeiende purineprecursor. Vervolgens wordt C8 toegevoegd door formyl-FH4, N3 door glutamine, C6 door CO2, N1 door aspartaat en C2 door formyl-FH4.

(c) IMP, dat de basishypoxanthine bevat, wordt gegenereerd. IMP is gespleten in de lever. Zijn vrije basis, of nucleoside, reist naar diverse weefsels waar het aan het nucleotide wordt gereconverteerd.

(2) IMP is de voorloper van zowel AMP als GMP.

(a) elk product reguleert door feedbackremming zijn eigen synthese vanuit de IMP-tak en remt de eerste stap in de route.

(b) AMP en GMP kunnen gefosforyleerd worden tot het trifosfaatgehalte.

(c) de nucleotidetrifosfaten (ATP en GTP) kunnen worden gebruikt voor energieverslindende processen of voor RNA-synthese.

(3) de reductie van de ribose tot deoxyribose vindt plaats op het difosfaatniveau en wordt gekatalyseerd door ribonucleotide-reductase, waarvoor het eiwit thioredoxine nodig is.

(a) Nadat de difosfaten gefosforyleerd zijn, kunnen datP en dGTP worden gebruikt voor DNA-synthese.

(4) purinebasen kunnen worden geborgen en omgezet tussen vrije basen, nucleotiden en nucleosiden door een reeks reacties.

belangrijke enzymen en Regulatie

• PRPP synthetase: geremd door AMP, IMP en GMP.
• Glutamine PRPP amidinotransferase: geremd door AMP, IMP en GMP.
• IMP dehydrogenase: geremd door GMP.
• Adenylosuccinaatsynthetase: geremd door AMP.

farmacologische remmers

hoewel niet aangetoond, is tetrahydrofolaat betrokken bij twee reacties van de novo purinesynthese. Foliumzuuranalogen, zoals methotrexaat, remmen de vorming van tetrahydrofolaat en interfereren dus met purinesynthese.

purine Bergingsroute

een bergingsweg is een weg waarin nucleotiden van tussenpersonen in de degradatieve weg voor nucleotiden worden samengesteld.

locatie

Purine synthese via de salvage pathways komt voor in alle weefsels. Het is vooral belangrijk in de hersenen en het beenmerg.

• substraten: Hypoxanthine; PRPP; guanine; adenine.
• producten: GMP; AMP; IMP.

overzicht van de Pathway

• basen van afgebroken nucleïnezuren kunnen via de salvage pathways terug worden omgezet in purinenucleotiden.
• Hypoxanthine kan worden gecombineerd met PRPP (dat fungeert als donor van ribose-5 fosfaat) om IMP te vormen in een reactie gekatalyseerd door Hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HGPRT).
• IMP kan vervolgens worden omgezet in AMP of GMP via de laatste stappen van de route van de novo purinesynthese.
• HGPRT katalyseert ook de reactie die PRPP met guanine combineert om GMP te vormen.
• adeninefosforibosyltransferase zet adenine en PRPP om in AMP.

belangrijke enzymen en Regulatie

• HGPRT: geremd door IMP en GMP.
• adeninefosforibosyltransferase: geremd door AMP.

geassocieerde ziekte

deficiëntie van HGPRT leidt tot het syndroom van Lesch-Nyhan, dat wordt gekenmerkt door zelfverminking en verslechtering van het CZS.

significantie van Purinesynthese

1. Purines dienen als bouwstenen van nucleïnezuren.ATP speelt een belangrijke rol bij de omzetting van energie.
2. ATP, ADP en AMP kunnen functioneren als allosterische regulatoren en deelnemen aan regulatie van vele metabole path-wegen.
3. ATP heeft betrekking op covalente modificatie van enzymen. manier.
4. cGMP zijn secundaire boodschappers.
5. Bergingsroutes worden gebruikt om basen en nucleosiden terug te winnen die tijdens de afbraak van RNA en DNA worden gevormd.
6. in vergelijking met de novo-route is de salvage-route energiebesparend.
7. in hersenen en beenmergweefsels is de salvage-Route de enige route van nucleotidesynthese.

1. Smith, C. M., Marks, A. D., Lieberman, M. A., Marks, D. B., & Marks, D. B. (2005). Marks ‘ Basic medical biochemistry: a clinical approach. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
2. https://www.slideshare.net/hirapure/de-novo-and-salvage-pathway-of-purines
3. Rodwell, V. W., Botham, K. M., Kennelly, P. J., Weil, P. A., & Bender, D. A. (2015). Harper ‘ s illustrated biochemistry (30th ed.). New York, N. Y.: McGraw-Hill Education LLC.
4. John W. Pelley, Edward F. Goljan (2011). Biochemie. Derde editie. Philadelphia: USA.