Reverse Causality in Cardiovascular Epidemiological Research

artikel, zie p 2357

het is nu duidelijk dat observationele studies die bewijs zoeken dat een risicofactor een ziekte veroorzaakt, vatbaar zijn voor verschillende vooroordelen. Onder de belangrijkste zijn resterende verstorende, waarbij niet gemeten of onnauwkeurig gemeten verstorende factoren voorkomen dat causale gevolgtrekkingen worden getrokken uit associaties tussen 2 parameters, en omgekeerde causaliteit. Hoewel het eerste meestal wordt erkend in rapporten van dergelijke studies, lijkt het tweede concept minder goed begrepen te zijn en wordt het daarom vaker over het hoofd gezien als een mogelijke verklaring voor duidelijke, vaak onverwachte verbanden tussen risicofactoren en negatieve resultaten.Met de mogelijkheid van omgekeerde causaliteit in het achterhoofd, probeerden Ravindrarajah en collega ‘ s1 in dit nummer van circulatie te bepalen of de associatie van lagere systolische bloeddruk (SBP) waarden met hogere mortaliteit in observationele studies bij ouderen (>75-80 jaar oud) door hetzelfde fenomeen kon worden aangetast. Zij deden dit omdat recente onderzoeksgegevens,in het bijzonder de SPRINT-studie (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) 2 aantoonden dat een verlaging van de SBP tot een streefwaarde van <120 mm Hg leidde tot een vermindering van 33% van de mortaliteit ongeacht de oorzaak bij personen >75 jaar oud, bevindingen die vrijwel volledig in contrast staan met dergelijke observationele gegevens. Om hun hypothesen te testen, analyseerden de auteurs gegevens uit de klinische praktijk onderzoek Datalink, een primaire zorg cohort verzameld in het Verenigd Koninkrijk dat, belangrijk, omvat seriële metingen van vele risicofactoren. Met behulp van deze bron, ze niet alleen gericht op de associatie tussen SBP en mortaliteit, maar ze deden dit volgens (1) frailty categorie en (2) antihypertensieve behandeling. Ze vroegen ook of de SBP-waarden daalden voor de dood en, zo ja, hoe deze daling zich verhoudt tot het patroon van SBP bij degenen die overleefden, en of deze patronen verschilden bij degenen die bloeddrukverlagende behandelingen aan of uit.

de onderzoekers konden bevestigen dat mannen en vrouwen in de leeftijd >80 jaar en met SBP-niveaus <120 mm Hg inderdaad hogere risico ‘ s op mortaliteit hadden dan die met SBP in het bereik van 120 tot 139 mm Hg. Dit fenomeen van de J-curve is aangetoond in vele eerdere epidemiologische studies die bezorgdheid hebben gewekt over de veiligheid van intensieve bloeddrukverlagingen (BP) bij de oudere bevolking. Interessant is dat deze associatie duidelijk werd waargenomen in alle categorieën van zwakheid. Deze laatste bevinding, merken ze op,is enigszins in tegenspraak met eerdere bevindingen in NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), 3 waar associaties van lage SBP met mortaliteit het duidelijkst waren bij kwetsbare proefpersonen, een bevinding die enigszins ondersteunend was voor omgekeerde causaliteit. Dat gezegd hebbende, verschillende broosheidsindices (die complex lijken in hun berekening) werden gebruikt in elk geval en kunnen hebben geleid tot differentiële Bevindingen en, dus, deze broosheids-geassocieerde verschillen moeten worden beschouwd met een zekere mate van voorzichtigheid.

belangrijker was dat de auteurs, door gebruik te maken van hun toegang tot seriële SBP-metingen, een grotere daling van SBP in de vijf jaar vóór de dood konden aantonen dan werd waargenomen bij degenen die in leven bleven, met een bijzonder duidelijke daling in de twee jaar vóór de dood. Dit patroon was hetzelfde of individuen al dan niet antihypertensieve medicijnen namen, waardoor de onderzoekers konden beweren dat hun bevindingen een aangeboren (dat wil zeggen, nonfarmacologische) versnelde terminale daling van SBP aantonen als individuen de dood naderen, een patroon dat de relevante observationele studies die twijfel hebben doen rijzen over de veiligheid en werkzaamheid van BP-verlaging bij ouderen zou verwarren. Bijgevolg concluderen de auteurs dat gerandomiseerd bewijs in plaats van observationele gegevens klinische richtlijnen op dit gebied moeten informeren. Daar zijn we het volledig mee eens. Dat SBP daalt sneller in die individuen dichter bij sterven betekent dit is een duidelijk geval waar omgekeerde causaliteit in observationele gegevens (dat wil zeggen, een premorbide aandoening die een risicofactor veranderen, in plaats van het omgekeerde) kan leiden tot onjuiste aannames over de richting van de oorzaak.

waarom de bloeddruk zo sterk daalt bij mensen die op het punt staan te sterven, moet nader worden onderzocht, maar gewichtsafname kan zeker een factor zijn. Bovendien, zoals de auteurs erop wijzen, systemische ontsteking (vaak in veel chronische ziekten, bijvoorbeeld hartfalen, kanker, nierziekte, auto-immuunziekten) is vaak gekoppeld aan verslechterende voedingsstatus (dwz lagere calorie-inname) tegen het einde van het leven en kan direct of indirect bijdragen aan zowel gewichtsverlies en dalingen in BP.Interessant is dat Boutitie en collega ‘ s meer dan tien jaar geleden het idee hebben geopperd dat slechte gezondheidsproblemen die leiden tot lage BP de J-vormige associatie van zowel SBP-als diastolische BP-niveaus met ongunstige resultaten zouden kunnen verklaren.Lage waarden van zowel de SBP als de diastolische BP werden door deze auteurs gezien als zijnde gerelateerd aan het risico op cardiovasculaire en, informatief, ook niet-cardiovasculaire uitkomsten in de controlegroepen van BP-onderzoeken; dergelijke associaties konden daarom niet worden toegeschreven aan antihypertensieve behandeling.In een bredere context moeten deze nieuwe BP-bevindingen van omgekeerde causaliteit dienen als een waarschuwing voor onderzoekers die oorzakelijke gevolgtrekkingen uit observationele studies zoeken. Omgekeerde causaliteit speelt vaker mee dan men zich zou kunnen voorstellen. Neem bijvoorbeeld de kwestie van sedentaire activiteit of zittingstijd, een gebied dat in de afgelopen jaren overvloedig prominentie heeft gekregen als oorzaak van ongunstige cardiometabole resultaten.5 ziekte zal ertoe leiden dat mensen vaker gaan zitten (vanwege vermoeidheid en vermoeidheid) en meer televisie kijken dan ze zouden hebben wanneer hun gezondheid beter was. Dit betekent dat studies die alleen het verband tussen sedentaire activiteit en ongunstige resultaten onderzoeken, maar niet alle die met bekende slechte gezondheid bij baseline uitsluiten, het belang van sedentaire activiteit voor ongunstige resultaten aanzienlijk kunnen overschatten. Dit punt werd gewaardeerd door Ekelund en collega ‘ s6 in hun recente relevante meta-analyse die concludeerde dat “hoge niveaus van matige intensiteit fysieke activiteit (dat wil zeggen, ongeveer 60-75 minuten per dag) lijken het verhoogde risico op overlijden geassocieerd met hoge zittijd te elimineren.”6 in deze meta-analyse, om de kans op omgekeerde causaliteit te verminderen, kozen de auteurs studies die ofwel individuen die een slechte gezondheid hadden uitgesloten van sommige (hoewel niet alle) belangrijke oorzaken bij baseline of studies die sterfgevallen in de eerste 1 of 2 jaar van follow-up uitgesloten. Zelfs bij het perfect catalogiseren van risicofactoren en bijkomende ziekten kan de invloed van omgekeerde causaliteit echter niet geheel worden weggenomen, deels vanwege de aanwezigheid van subklinische ziekte.

de kwestie van subklinische ziekte is relevant voor vele gebieden van epidemiologisch onderzoek, waaronder sedentaire activiteit en ander leefstijlgedrag, bijvoorbeeld: adipositeit (gewicht kan vallen of zijn traject veranderen ruim vóór enige klinische diagnose van een slechte gezondheid en, in sommige gevallen, vele jaren vóór de dood); inname van alcohol (een bekend fenomeen van zieke opgevers waarbij een slechte gezondheid mensen ertoe brengt om alcohol te beperken of te stoppen); en fysieke activiteit op zich (zieke mensen hebben minder energie te besteden). Observationele studies, hoe groot ook, kunnen geen definitieve conclusies opleveren met betrekking tot oorzaak en gevolg, vooral wanneer kwesties van omgekeerde causaliteit meerdere belangrijke blootstellingen kunnen beïnvloeden, waardoor de sterke punten van associaties mogelijk worden overdreven. De proeven die verandering in sedentair gedrag testen zijn aan de gang, zij het gebaseerd op surrogaat cardiovasculaire resultaten, en deze zouden relevante richtlijnen beter moeten informeren, hoewel de algemene boodschap om meer fysiek actief te zijn natuurlijk volledig gerechtvaardigd is gebaseerd op andere sterkere gegevens, met inbegrip van sommige proeven.

er zijn vele andere relevante voorbeelden waarin omgekeerde causaliteit de bevindingen in cardiovasculair onderzoek kan vertroebelen (zie tabel voor specifieke voorbeelden).

het is opmerkelijk dat de observationele associatie van lage cholesterolniveaus met hoger kankerrisico is getoond om niet Causaal te zijn in statin proeven die geen verhoging van kankerpercentages tonen.9 bovendien hebben we door gebruik te maken van seriële onderzoeksgegevens aangetoond dat cholesterolniveaus sneller dalen voorafgaand aan incidentele kankers dan deelnemers die kankervrij bleven 8, een bevinding die in lijn is met omgekeerde causaliteit en mogelijk toe te schrijven is aan systemische ontsteking bij kankers die de circulerende cholesterolspiegels omlaag drijven.

deze waarnemingen leiden tot de vraag welke statistische methoden naast seriële tracking van gegevens kunnen helpen omgekeerde causaliteit bloot te leggen of anders de invloed ervan in gegevensanalyses te verminderen. Er is geen definitieve methode. In plaats daarvan is vaak een reeks benaderingen nodig, die allemaal afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van verschillende soorten gegevens. De recente wereldwijde BMI mortaliteit samenwerking is een recent goed voorbeeld in de controversiële adiposity gebied.Deze laatste studie concludeerde dat zowel overgewicht als obesitas in verband werden gebracht met een hogere mortaliteit door alle oorzaken. Om omgekeerde causaliteit in dit artikel te beperken, hebben wij (N. S. was coauteur) verschillende stappen ondernomen: (1) We hebben de gegevens alleen onderzocht voor nooit-rokers (gezien roken verlaagt het gewicht maar verhoogt het sterftecijfer), (2) We hebben degenen met chronische ziekten verwijderd (voor zover pragmatisch mogelijk), en (3) we hebben alle sterfgevallen in de eerste vijf jaar van de follow-up uitgesloten. Daarnaast hebben we gekeken naar de verbanden tussen BMI en mortaliteit binnen verschillende leeftijdsgroepen en konden we een sterkere associatie aantonen bij jongere leeftijdsgroepen. Deze laatste bevinding is belangrijk, omdat de jongste groep is het minst waarschijnlijk worden getroffen door omgekeerde causaliteit en, dus, associaties van adiposity met mortaliteit in de jongere groepen bieden meer vertrouwen in een sterkere, waarschijnlijk causale, relatie.

ten slotte kan het opkomende gebied van de genetica helpen om omgekeerde causaliteit verder aan het licht te brengen, omdat alle gemeenschappelijke polymorfismen die verschillen in risicofactoren gedurende het leven markeren (zonder andere routes te beïnvloeden) kunnen worden gebruikt als instrumenten voor levenslange blootstelling aan dergelijke risicofactoren. Terugkerend naar het voorbeeld van cholesterol en kanker—in hetzelfde rapport waarin we aantoonden dat het cholesterolgehalte daalt voor de diagnose van kanker, toonden we ook aan dat mensen met een genetisch lager cholesterolgehalte geen hogere kankeruitkomsten hadden,8 die de robuuste resultaten van de statine-onderzoeken repliceerden.9 ook andere genetische gegevens ondersteunen causale verbanden tussen obesitas en hogere mortaliteit, en tussen andere vaak gemeten risicofactoren (lipiden, glycemie)12,15 en cardiovasculaire gebeurtenissen, ook. Genetische studies hebben ook het lang aangenomen beschermende effect van alcohol op hart-en vaatziekten ter discussie gesteld.14 hoewel dergelijke genetische studies veel van de beperkingen kunnen overwinnen die inherent zijn aan observationele studies die een causaal verband tussen risicofactor en ziekte trachten aan te tonen, is dit soort werk op zichzelf niet volledig zonder potentiële vooringenomenheid en moet het daarom niet afzonderlijk worden beschouwd.Samenvattend herinnert de studie van Ravindrarajah en collega ‘ s er op het juiste moment aan dat veel potentiële vooroordelen, waaronder, maar niet beperkt tot, omgekeerde causaliteit, in aanmerking moeten worden genomen in epidemiologische analyses die proberen causale gevolgtrekkingen te maken.AstraZeneca heeft advies ingewonnen over Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen en Novo Nordisk.Dr Sattar heeft subsidie ontvangen van Astrazeneca. Dr Preiss heeft geen conflicten.

voetnoten