de UCSF – wetenschappers die de twee bekende menselijke genen identificeerden die “natuurlijke korte slaap” bevorderen-nachtelijke slaap die slechts vier tot zes uur duurt maar mensen goed uitgerust laat voelen – hebben nu een derde ontdekt, en het is ook het eerste gen waarvan ooit is aangetoond dat het geheugentekorten voorkomt die normaal gepaard gaan met slaaptekort. De onderzoekers geloven dat deze laatste ontdekking op een dag kan leiden tot een druggable target voor therapieën die de slaap te verbeteren en de behandeling van slaapstoornissen.
de bevindingen, gedetailleerd in een studie gepubliceerd okt. 16, 2019, in Science Translational Medicine, werden aangekondigd enkele weken nadat hetzelfde team hun ontdekking van de tweede korte slaap gen gemeld, een prestatie die was een decennium in de maak.
“tien jaar geleden, toen we het eerste gen voor korte slaap identificeerden, stond het gebied van de slaapgenetica nog in de kinderschoenen. Mensen dachten niet dat genen slaapgedrag significant konden beïnvloeden, en grote doorbraken waren zeldzaam. Vandaag vordert het veld veel sneller, en we beginnen een beter beeld te krijgen van hoe belangrijk je genen zijn om een goede nachtrust te krijgen,” zei Ying-Hui Fu, PhD, een professor in de neurologie en lid van het UCSF Weill Institute for Neurosciences, die de onderzoeksteams heeft geleid die alle drie bekende korte slaapgenen identificeerden.
Fu en haar team identificeerden het nieuwste gen in een vader-en-zoon paar die gemiddeld slechts 5,5 en 4.3 uur slaap per nacht, respectievelijk-veel minder dan de acht of meer uren die de meeste mensen nodig hebben om te voorkomen dat het gevoel van slaaptekort.
Ying-Hui Fu, PhD, en Louis Ptáček, MD, senior auteurs van de studie waarin zij een derde “korte slaap” gen geïdentificeerd. De onderzoekers geloven dat deze laatste ontdekking op een dag kan leiden tot een druggable target voor therapieën die de slaap te verbeteren en de behandeling van slaapstoornissen.
“er zijn ernstige gevolgen voor de gezondheid verbonden aan slaaptekort,” zei Louis Ptáček, MD, hoogleraar neurologie, co-senior auteur van de nieuwe studie, en een lid van het Weill Institute. “Mensen die chronisch slaaptekort hebben, hebben meer kans om te lijden aan obesitas, diabetes, cardiovasculaire problemen, depressie en cognitieve tekorten.”
maar net als andere natuurlijke korte slapers lijkt het Vader-Zoon-paar geen van de negatieve cognitieve of fysieke effecten te ervaren die over het algemeen gepaard gaan met slaaptekort. Fu en Ptáček wilden weten waarom.
de onderzoekers voerden gensequencing uit op zowel vader als zoon, en richtten zich op een mutatie met één letter in een gen genaamd NPSR1, dat codeert voor een signaalproteïne dat op het oppervlak van neuronen zit en waarvan eerder is aangetoond dat het betrokken is bij het reguleren van de slaap. Net als de mutaties in de andere bekende genen voor korte slaap, is deze mutatie buitengewoon zeldzaam en komt voor bij minder dan één op de 4 miljoen mensen.
om de functie van het gen in de hersenen te begrijpen, voerden de onderzoekers een reeks experimenten uit op muizen die genetisch gemanipuleerd waren om een identieke mutatie in de muizenversie van NPSR1 te dragen. Muizen met de mutatie brachten minder tijd door met slapen en waren fysisch actiever dan die zonder het, deels omdat, op biochemisch niveau, de mutante versie van NPSR1 zich anders gedraagt dan de gemeenschappelijkere versie van het eiwit.
NPSR1 maakt deel uit van een signaalweg in de hersenen die waakzaamheid bevordert. Wanneer het geactiveerd wordt, schakelt het andere eiwitten in dezelfde route in door er een chemische modificatie aan te hechten. Om te testen of de mutante en niet-mutante versies van NPSR1 componenten van deze weg in dezelfde mate konden activeren, injecteerden de onderzoekers een verbinding die npsr1 in zowel normale als genetisch gemanipuleerde muizen triggert. Zij keken toen naar proteã nen stroomafwaarts van NPSR1 om te zien hoeveel van hen chemisch waren gewijzigd om activering te bevorderen. Zij vonden dat mutant NPSR1 veel meer stroomafwaartse proteã nen dan de niet-mutantversie activeerde.
de onderzoekers voerden vervolgens een aanvullend experiment uit en vonden dat mutant NPSR1 gemakkelijker te activeren is dan de niet-mutante versie van het eiwit. Samen, stellen deze resultaten voor dat de versie van npsr1 verbonden aan korte slaap gemakkelijker is te activeren, en ook beter bij het inschakelen van andere componenten van deze waakzaamheid-bevorderende weg is.
de onderzoekers gingen vervolgens over tot een geheugentest. Muizen werden in een speciaal ontworpen kamer geplaatst en mochten gedurende enkele minuten hun nieuwe omgeving verkennen, waarna een elektrische stroom werd ingeschakeld om hun voeten zachtjes te schokken. Wanneer normale muizen worden verwijderd uit de kamer en terug te keren naar het een dag later, ze herinneren zich de schok en ofwel bevriezen of zwerven de kamer langzamer — maar alleen als ze voldoende slaap hebben gehad.
daarentegen ervaren muizen met slaaptekort geheugentekorten (net als mensen met slaaptekort) en hebben ze moeite om blijvende herinneringen aan de schokkende ervaring te vormen. Als ze een dag na de schok terugkeren naar de kamer, vertonen ze niet het verwachte op angst gebaseerde gedrag. Maar dragers van de mutante versie van NPSR1 herinnerden zich de elektrische schokken, zelfs nadat ze slaaptekort hadden.
” NPSR1 bevordert niet alleen korte slaap, het voorkomt ook geheugenproblemen die meestal het gevolg zijn van slaaptekort,” zei Fu. “Dit is het eerste gen dat iemand heeft ontdekt dat een beschermend effect uitoefent tegen een van de vele nadelige gevolgen van slaaptekort.”
en omdat het npsr1-eiwit een cel-oppervlakte-receptor is, geloven de onderzoekers dat het op een dag mogelijk is geneesmiddelen te ontwikkelen die NPSR1 activeren of beïnvloeden.
” deze ontdekking geeft ons niet alleen een beter inzicht in hoe genen bijdragen aan een ongewoon slaapfenotype, het biedt ook een aantrekkelijk doel voor toekomstige therapieën die kunnen helpen bij de behandeling van slaapstoornissen of het voorkomen van bepaalde cognitieve tekorten geassocieerd met een gebrek aan slaap, ” zei Ptáček.
auteurs: Andere auteurs zijn onder andere Lijuan Xing, Guangsen Shi, Yulia Mostovoy, Nicholas W. Gentry, Zenghua Fan, Thomas B. McMahon en Pui-Yan Kwok van UCSF; en Christopher R. Jones van de Universiteit van Utah.
financiering: deze studie werd ondersteund door NIH-subsidies T32 HL007731, HG005946, NS099333, NS072360, NS104782 en P30 DK063720; en door het William Bowes Neurogenetics Fund.
informatieverschaffing: de auteurs verklaren geen concurrerende belangen.
de Universiteit van Californië, San Francisco (UCSF) is uitsluitend gericht op de gezondheidswetenschappen en is gewijd aan de bevordering van de gezondheid wereldwijd door middel van geavanceerd biomedisch onderzoek, graduate-level onderwijs in de life sciences en gezondheid beroepen, en excellentie in de patiëntenzorg. UCSF Health, die dient als UCSF ’s primaire academische Medisch Centrum, omvat top-ranked specialty ziekenhuizen en andere klinische programma’ s, en heeft affiliaties in de Bay Area.