Streptococcus bovis Endocarditis en zijn associatie met chronische leverziekte: een onderschatte risicofactor

Abstract

Streptococcus bovis omvat een groep gram-positieve cocci die behoren tot groep D van de Lancefield classificatie en worden aangetroffen in de darmflora van 10% van de gezonde populatie en bij 29% -55% van de patiënten met inflammatoire darmziekten of darmkanker . Op basis van DNA-herassociatiestudies is een nieuwe taxonomische classificatie van de S. bovis-groep voorgesteld: Streptococcus gallolyticus voor S. bovis biotype I (S. bovis I) en Streptococcus infantarius (onlangs omgedoopt tot Streptococcus lutetiensis) en Streptococcus pasteurianus voor S. bovis biotypes II/1 en II/2, respectievelijk . Echter, omdat de procedures die de nieuwe soorten nauwkeurig identificeren nog niet algemeen gebruikt zijn, zullen we de traditionele nomenclatuur van S. bovis I en S. bovis biotype II (S. bovis II) gebruiken.

S. bovis wordt steeds meer erkend als een oorzaak van infectieuze endocarditis in Zuid-Europa, maar niet in de Verenigde Staten. Echter, de huidige kennis met betrekking tot deze opkomende voorwaarde lijkt zowel onvolledig en controversieel. Endocarditis veroorzaakt door S. bovis I maar niet door S. bovis II is in verband gebracht met onderliggende gastro-intestinale maligniteiten . Echter, sporadische rapporten hebben ook gesuggereerd de mogelijke associatie van S. bovis I bacteriëmie of endocarditis met leverziekte of neoplastische ziekte buiten het darmkanaal .Verscheidene cardiologische centra hebben onlangs de klinische kenmerken van S. bovis endocarditis gemeld . In verschillende settings is S. bovis endocarditis beschreven als een” relatief goedaardige “ziekte met een hoog embolisch risico maar een lage mortaliteit of een” ernstige ” aandoening geassocieerd met een hoge mortaliteit ondanks het verminderde embolische risico . Bovendien, naast de erkende associatie met intestinale laesies, deze studies niet onderzocht de mogelijke rol van andere predisponerende voorwaarden voor S. Bovis endocarditis, noch maakten zij een onderscheid tussen ziekte veroorzaakt door S. bovis I en die veroorzaakt door S. bovis II.

als onderdeel van een prospectieve evaluatie van opeenvolgende patiënten met infectieuze endocarditis behandeld in het Universitair Ziekenhuis van Napels (Italië), merkten we op dat S. bovis de tweede meest voorkomende ziekteverwekker geassocieerd met endocarditis sinds 2000 was. Dienovereenkomstig hebben we in deze studie de epidemiologische, microbiologische en klinische kenmerken van S. bovis endocarditis geëvalueerd bij een reeks Italiaanse patiënten die werden behandeld tussen januari 1990 en augustus 2003. In het bijzonder hebben we onderzocht of S. bovis endocarditis in onze stad alleen geassocieerd is met gastro-intestinale laesies of ook met leverziekte, en of deze opkomende cardiale infectie lijkt op of een agressiever verloop heeft dan endocarditis als gevolg van andere streptokokken die gemakkelijk behandeld worden (bijvoorbeeld viridans groep streptokokken).

patiënten en methoden

alle patiënten met infectieuze endocarditis die in ons tertiaire zorgcentrum waren opgenomen, werden prospectief geëvalueerd om causatieve pathogenen, antibiotische gevoeligheden, complicaties en werkzaamheid van behandelingen te identificeren. Van de 199 opeenvolgende patiënten met duidelijke infectieuze endocarditis die sinds januari 1990 werden waargenomen, hadden er 30 (15,1%) S. bovis endocarditis. De diagnose endocarditis werd gesteld volgens de Duke-criteria voor patiënten die sinds 1994 werden opgenomen en werd herzien met dezelfde criteria voor patiënten die eerder in het ziekenhuis werden opgenomen.

alle patiënten ondergingen een uitgebreide screening met bloedculturen (⩾3 langer dan ⩾12 uur), acute-faseresponstest, volledige bloedtelling en biochemische en virologische evaluaties, waaronder tests voor de detectie van hepatitis B-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) markers. Voor alle patiënten werden transthoracale en/of transesofageale echocardiografie, thoraxradiografie en volledige abdominale echografie uitgevoerd in de eerste paar dagen van hospitalisatie.

alle tekenen en symptomen die wijzen op een embolisch voorval (d.w.z. plotselinge neurologische of visuele disfunctie, abdominale pijn, hematurie, ischemie in de perifere circulatie, ongemak op de borst en abrupte dyspneu) werden geëvalueerd. Patiënten met vermoede perifere embolismen of bij wie tijdens behandeling met antibiotica opnieuw koorts optrad, ondergingen CT-scanning of MRI, bot-of longscintigrafie, vasculair echo-color Doppler-onderzoek of aanvullende abdominale echografie, indien klinisch geïndiceerd. Belangrijke embolische voorvallen werden beschouwd als die waarbij de hersenen, milt, nier, oog of long betrokken waren.

patiënten met S. Bovis I endocarditis onderging colonoscopie. Intestinale poliepen werden histologisch geëvalueerd, en de term “gevorderd adenoom” werd gereserveerd voor adenomen met een diameter >1 cm gelijktijdig met tubulovilleus of villous histologische bevindingen, hooggradige dysplasie of vroeg carcinoom .De diagnose levercirrose werd vastgesteld op basis van de resultaten van klinisch en biochemisch onderzoek en echografie (grof patroon, onregelmatige grenzen, hypertrofie van de linkerkwab en portale hypertensie). Bacteriën werden geïdentificeerd met behulp van conventionele methoden (gramkleuring en catalase testen), en species bepaling werd uitgevoerd met behulp van API 20 Strep (BioMèrieux). Antibiotische gevoeligheidsstudies werden uitgevoerd met de Kirby-Bauer methode; bepaling van MIC en bactericide concentratie werd uitgevoerd met behulp van een microdilutie methode, in overeenstemming met de nccls richtlijnen .

voor statistische analyse werden de verschillen tussen continue variabelen, samengevat als gemiddelde waarden ± SD, geanalyseerd met de T-test van de Student wanneer deze normaal verdeeld werd; anders werden ze geanalyseerd met de Mann-Whitney U-test. De verschillen tussen de frequenties werden geanalyseerd met behulp van de χ2-test. Een P-waarde van ⩽.05 werd verondersteld statistische significantie aan te geven.

resultaten

dertig patiënten hadden S. bovis endocarditis (28 gevallen waren te wijten aan S. bovis I, en 2 waren te wijten aan S. bovis II). De demografische en klinische kenmerken van deze patiënten en 169 patiënten met niet–S. bovis endocarditis worden gerapporteerd in Tabel 1. De leeftijd was 58,6 ± 12,4 jaar voor de S. bovis endocarditis groep en 46,0 ± 17,0 jaar (P=.001) voor alle patiënten met endocarditis. Van de 30 patiënten met S. bovis endocarditis zijn er sinds 2000 23 (77%) waargenomen. S. bovis endocarditis had een prevalentie van 7% in 1990-1999 en heeft sinds 2000 een prevalentie van 25,3%. Details van patiënten met S. bovis endocarditis worden vermeld in Tabel 2.

echocardiografische studies. Zevenentwintig patiënten hadden een geïnfecteerde inheemse klep, en drie hadden een geïnfecteerde protheseklep. Van de 27 gevallen van inheemse klepinfectie, 12 betrokken mitralis en aortakleppen, 8 betrokken aortakleppen, 4 betrokken mitraliskleppen, 1 betrokken aortakleppen en tricuspidaliskleppen, en 2 betrokken tricuspidaliskleppen. De 3 gevallen van prothetische klepbesmetting betroffen 2 aortakleppen en 1 mitralisklep. Een bivalvulaire betrokkenheid werd vaker gezien bij patiënten met S. bovis endocarditis dan bij patiënten met endocarditis veroorzaakt door andere micro-organismen (13 van 30 Versus 13 van 169; P < .001). Alle patiënten hadden ten minste 1 klepvegetatie, en 14 hadden ⩾2 vegetaties. Negen patiënten hadden een gescheurde klep.

leverevaluatie. Chronische leverziekte werd waargenomen bij 17 (60,7%) van de 28 patiënten met S. bovis I endocarditis. Leverziekte was virusgerelateerd bij 14 patiënten (12 met HCV-ziekte en 2 met HBV-ziekte), werd geassocieerd met ethanolmisbruik bij 2 en was cryptogeen bij 1 (patiënt 19). Geen van de patiënten had een voorgeschiedenis van drugsmisbruik. Elf patiënten hadden levercirrose, 3 hadden diffuse fibrose en 3 hadden chronische hepatitis. Bij cirrotische patiënten had 1 (patiënt 12) eerder een gedeeltelijke hepatectomie ondergaan voor hepatocellulair carcinoom, en 4 (patiënten 4, 25, 26 en 28) hadden gedecompenseerde cirrose met ascites bij opname in het ziekenhuis.

van de 169 patiënten met niet–S. bovis endocarditis werd chronische leverziekte waargenomen bij 26 patiënten (15,3%; 25 patiënten hadden een HCV-ziekte en 1 had een HBV-ziekte); 3 patiënten hadden levercirrose en 14 patiënten hadden een voorgeschiedenis van injectiegeneesmiddel. Aldus, de prevalentie van chronische leverziekten onder patiënten met S. Bovis I endocarditis was significant hoger dan bij degenen met endocarditis met een andere etiologie (60% vs. 15,3%; P < .001).

colonoscopie evaluatie. Zevenentwintig van de 28 patiënten met S. bovis I endocarditis ondergingen een colonoscopie en bij 14 (52%) werden poliepen gevonden. Eén patiënt (patiënt 9) onderging deze procedure niet vanwege ernstige klinische aandoeningen (congestief hartfalen en meerdere embolie) en overleed 7 dagen na ziekenhuisopname. Van de 14 patiënten met adenoom hadden er 5 adenotubulaire poliepen, 8 hadden gevorderd adenoom (4 van hen hadden meerdere poliepen) en 1 had een colonadenocarcinoom. Vier patiënten (patiënten 10, 17, 26 en 27) hadden zowel colonlaesies als chronische leverziekte (tabel 2).

de 2 patiënten met S. bovis II endocarditis hadden een normale leverfunctie. Eén (patiënt 6) onderging colonoscopie en er werden geen intestinale laesies gevonden. Hij had een zeer slechte tandstatus, wat een mogelijke toegangspoort was voor de ziekteverwekkers. De andere (patiënt 18) was een 21-jarige vrouw met ontstoken anale rhagades.

embolische voorvallen. Vierendertig embolische voorvallen traden op bij 22 (73,3%) van de 30 patiënten (tabel 2). De incidentie van embolische voorvallen bij patiënten met S. bovis endocarditis was hoger dan bij patiënten met endocarditis vanwege een andere etiologie (22 van de 30 Versus 68 van de 169 patiënten; P = .002). Bij deze 22 patiënten waren de hersenen bij 40,9% betrokken, de milt bij 27,3% en zowel de nier als de long bij 9,1%. Er werden geen verschillen in de verdeling van perifere embolismen waargenomen tussen patiënten met S. bovis endocarditis en patiënten met niet–S. bovis endocarditis.Bij 14 (46,7%) van de 30 patiënten waren al embolieën aanwezig bij de opname. Embolische voorvallen in het ziekenhuis traden op bij 18 patiënten (60%), ondanks een geschikte behandeling met antibiotica. De meeste van deze embolische voorvallen werden 8-21 dagen (15,6 ± 9,8 dagen) na aanvang van de behandeling waargenomen. Interessant is dat 9 patiënten met embolieën in het ziekenhuis vóór opname een embolische gebeurtenis hadden gehad. Bovendien bleek embolie die tijdens de ziekenhuisopname optrad, vaker voor te komen bij patiënten met een leveraandoening.

Diskitis. Bij opname, 7 patiënten met S. bovis endocarditis (23.3%) vertoonden tekenen en symptomen van diskitis, en 5 van hen hadden ook grote embolische voorvallen ervaren vóór de opname in het ziekenhuis. Daarentegen had slechts 1 patiënt (die Staphylococcus aureus endocarditis had) van de 169 patiënten met endocarditis veroorzaakt door andere agentia vertebrale betrokkenheid (p < .001). Van belang voor de 7 patiënten met betrokkenheid van de wervelkolom waren de symptomen van diskitis de initiële klinische manifestaties van de ziekte. De MRI van de wervelkolom van patiënt 16 met ernstige diskitis is weergegeven in figuur 1.

Antibiotica gevoeligheid studies. Alle stammen waren gevoelig voor penicilline, ampicilline, vancomycine en teicoplanine. Resistentie tegen verschillende antibiotica werd vastgesteld: 73% van de stammen was resistent tegen tetracycline, 63% was resistent tegen erytromycine, 40% was resistent tegen trimethoprim-sulfamethoxazol, 23% was resistent tegen ciprofloxacine en 17% was resistent tegen ofloxacine. Onder aminoglycosiden was 57% van de stammen resistent tegen amikacine, 53% was resistent tegen tobramycine, 13% was resistent tegen gentamicine en 10% was resistent tegen netilmicine; geen van de stammen was resistent tegen hoge resistentie. 22 (73%) van de 30 stammen waren resistent tegen streptomycine; hiervan vertoonden 6 (27%) een hoge resistentie (MIC van streptomycine, >2000 mg/L).

behandeling. Achttien patiënten werden behandeld met medische therapie alleen en 12 met medische therapie en chirurgie. Drie patiënten (patiënten 13, 28 en 30) moesten vroeg hartchirurgie kort na ziekenhuisopname. De behandeling met antibiotica was in de meeste gevallen een combinatie van ampicilline (12 g i.v.) en gentamicine (3 mg/kg i. v. per dag) of netilmicine (5 mg/kg i. v. per dag) gedurende de eerste 2 weken, gevolgd door ampicilline alleen gedurende 2 extra weken. Voor de patiënten met diskitis verving ciprofloxacine of levofloxacine de aminoglycoside na de tweede week van de behandeling. Deze laatste patiënten werden gedurende 2 maanden behandeld.

vijf (16,7%) van de 30 patiënten overleden; 3 hadden alleen medische therapie gekregen en 2 hadden een operatie ondergaan. Overlijden was het resultaat van een ernstige cerebrale embolie bij patiënten 9 en 28, gedecompenseerde HCV cirrose bij patiënten 4 en 25, en postchirurgische complicaties bij patiënt 5.

het interval tussen het begin van de koorts en de diagnose was 118,3 ± 55,3 dagen (bereik 42-240 dagen) voor patiënten die een operatie nodig hadden en 73,7 ± 40,2 dagen (bereik 30-180 dagen) voor degenen die herstelden met alleen medische therapie (P = .028).

discussie

deze studie werd uitgevoerd om enkele belangrijke aspecten van S. bovis endocarditis nader te belichten, een ziekte die onlangs belangstelling heeft gewekt voor de blijkbaar toenemende incidentie in de afgelopen jaren. Inderdaad, 77% van de patiënten in deze serie werd gezien in de laatste 4 jaar.

we bevestigden dat endocarditis als gevolg van infectie met S. bovis I geassocieerd was met gevorderde leeftijd en een frequentere betrokkenheid van inheemse kleppen (aorta alleen of in combinatie met andere kleppen) . Echter, de meest interessante bevinding in onze patiënten met S. Bovis I endocarditis was dat, naast de reeds vastgestelde associatie met colonletsels (47% in deze reeks) , we een opmerkelijke associatie met chronische leverziekte (60%) vonden. Deze gegevens zijn opmerkelijker als we bedenken dat de prevalentie van leverziekte bij onze patiënten met endocarditis als gevolg van andere micro-organismen 15,3% was en, als drugsgebruikers worden uitgesloten, 7,1%.

de associatie van S. bovis bacteriëmie of endocarditis met chronische leverziekte is eerder alleen gemeld in anekdotische case reports of retrospectieve studies . In recente series werd het verband met leverziekte niet geëvalueerd . Een retrospectieve studie onder 92 patiënten met bacteriëmie of endocarditis veroorzaakt door S. bovis toonde de aanwezigheid van leverziekte bij 50% van de patiënten als een enkele geassocieerde aandoening of, minder vaak, gecombineerd met laesies van de dikke darm . We merkten ook op dat leverziekte en colonadenomen elkaar uitsluiten bij alle patiënten behalve 4.

S. bovis I is een normale bewoner van het maagdarmkanaal, en fecale dragers zijn nog hoger bij patiënten met colonneoplasmata . Daarom is het denkbaar dat spontane bacteriëmie, via tumorale neoangiogenese en vaatwandnecrose, kan leiden tot klepkolonisatie en endocarditis. Bovendien kunnen andere ziekten dan darmkanker, zoals levercirrose, patiënten predisponeren voor systemische bacteriëmie als gevolg van intrahepatisch bloed rangeren en verminderde bacteriële klaring uit het portaalbloed . Gunstige micro-omgevingsomstandigheden voor de proliferatie van anaërobe bacteriën en S. bovis kunnen worden geïnduceerd door TNF-α . Hoge niveaus van dit cytokine worden gevonden bij patiënten met chronische virale leverziekte en zijn gecorreleerd met de ernst van de ziekte .

een andere belangrijke constatering die uit deze studie naar voren kwam, is de bijzonder hoge mate van bivalvulaire betrokkenheid (43%) en embolie (73,3%) bij patiënten met S. bovis endocarditis, vergeleken met die met endocarditis veroorzaakt door andere middelen. Soortgelijke gegevens zijn onlangs door anderen gerapporteerd . Infectieuze endocarditis met meerdere kleppen komt zelden voor . In onze reeks bedroeg de betrokkenheid van tweekleppigen 12,3% in de algemene bevolking (43,3% in S. Bovis endocarditis en 7,7% bij andere endocarditis). Continue bacteriëmie en het vermogen van S. bovis om zich te hechten aan collageen, fibronectine en laminine kunnen de neiging van S. bovis om >1 klep te infecteren verklaren .

Endocarditis veroorzaakt door S. bovis I werd vaak gecompliceerd door een hoog aantal embolische voorvallen (73,3% van de patiënten), vaak meerdere. Vanwege hun lagere albuminespiegels leken cirrotische patiënten meer vatbaar voor embolie. Deze bevinding is consistent met ons vorige rapport dat lage albuminespiegels een voorspeller van embolie kunnen zijn . Hoewel de meeste van deze belangrijke embolismen zich in een eerdere fase van de ziekte voordeden, was het niet ongewoon om ze zelfs in een latere fase waar te nemen, ondanks een passende behandeling met antibiotica. Dit staat in contrast met de aanname dat het risico op embolie zou moeten afnemen naarmate de specifieke therapie wordt voortgezet . De hoge mate van late embolie in onze serie kan worden verklaard, althans gedeeltelijk, door de hoge mate van bivalvulaire betrokkenheid, de aanwezigheid van meerdere vegetaties, en de hoge mate van embolie al aanwezig bij opname. Er is inderdaad een hoge incidentie van late embolieën gemeld bij patiënten die al een embolische gebeurtenis hebben gehad tijdens het verloop van de ziekte .

een bijzonder aspect van S. bovis infectieuze endocarditis lijkt vertebrale betrokkenheid te zijn, wat zeldzaam is in gevallen van infectieuze endocarditis veroorzaakt door andere pathogenen. In deze reeks bedroeg het 23,3%, wat vergelijkbaar is met die elders . Spondylodiskitis veroorzaakt door S. bovis tijdens bacteriëmie met of zonder endocarditis is gemeld . Tot op heden is de pathogenese van spinale betrokkenheid tijdens endocarditis controversieel. In het bijzonder kan men zich afvragen of diskitis moet worden beschouwd als een embolisch fenomeen of het resultaat van zaaien tijdens bacteriëmie. In onze serie was diskitis altijd het eerste teken van ziekte. Het lijkt erop dat dit micro-organisme een bepaald tropisme voor de wervelkolom kan hebben , en er kan worden aangevoerd dat botkolonisatie gelijktijdig met klepkolonisatie optreedt tijdens aanhoudende bacteriëmie in plaats van als gevolg van perifere embolie. Diskitis symptomen kunnen resulteren in een vertraagde diagnose van endocarditis en het daaruit voortvloeiende risico van ernstige complicaties.

een bijzondere bevinding van deze reeks was de observatie van 2 patiënten met endocarditis van de tricuspidalisklep. Tricuspidalisklep endocarditis veroorzaakt door S. bovis lijkt een zeldzame aandoening te zijn; tot op heden zijn slechts 7 gevallen gemeld in de literatuur . De virulentie van de organismen en septumdefecten of abnormale klepbevindingen kunnen een rol spelen.

ziekenhuissterfte door S. bovis endocarditis is gemeld om 2% -18% te zijn ; in onze reeks was het 16,7%. Het is logisch om aan te nemen dat mortaliteit in deze reeks kan worden beïnvloed door een combinatie van verschillende factoren, zoals onderliggende klinische aandoeningen, vertraging in de diagnose, en de ernst van embolie en klepbetrokkenheid. Er was inderdaad een aanzienlijke vertraging in de diagnose voor patiënten die overleden of een operatie nodig hadden.Concluderend wordt in dit rapport benadrukt dat er, naast de betrokkenheid van de dikke darm, een nauw verband bestaat tussen leverziekte en S. bovis I endocarditis, althans in onze stad; daarom wordt een zorgvuldige studie van de leverfunctie bij deze patiënten aanbevolen. S. Bovis endocarditis wordt gekenmerkt door een hoge mate van bivalvulaire betrokkenheid en embolie. Het begin van de ziekte kan atypisch zijn, met ongebruikelijke complicaties zoals diskitis die de diagnose kan vertragen en de prognose verergeren. In de nabije toekomst kunnen specifieke studies naar diversiteit van ondersoorten het verschillende epidemiologische en klinische gedrag van stammen die tot de S. bovis-groep behoren, verduidelijken.Wij danken Prof. Bruno Hoen en Dr. Chistopher H. Cabell voor het kritisch bekijken van het artikel en Geltrude Fiorillo voor haar waardevolle technische hulp.