vasopressine en zijn rol in kritieke zorg

vasopressine of antidiuretisch hormoon is een potent endogeen hormoon dat verantwoordelijk is voor de regulering van plasma-osmolaliteit en-volume. Het doet dienst als neurotransmitter in de hersenen om circadiaans ritme, thermoregulation, en adrenocorticotrophic hormoonversie (ACTH) te controleren. Het therapeutisch gebruik van vasopressine is steeds belangrijker geworden in de kritieke zorgomgeving bij de behandeling van craniale diabetes insipidus, bloedingsafwijkingen, oesofageale variceale bloeding, asystolische hartstilstand en septische shock.

fysiologie

vasopressine is een nonapeptide, gesynthetiseerd als een pro-hormoon in magnocellulaire neuroncellichamen van de paraventriculaire en supraoptische kernen van de posterieure hypothalamus. Het wordt gebonden aan een dragerproteã ne, neurohypophysine, en vervoerd langs de supraoptic hypophyseal traktaat aan de axonale terminals van magnocellular neuronen die in de posterior slijmachtige worden gevestigd. Synthese, transport en opslag duurt 1-2 uur. normale plasmaconcentraties zijn <4 pg ml−1. Het heeft een halfwaardetijd van 10-35 min, wordt gemetaboliseerd door vasopressinases die worden gevonden in de lever en de nieren. Vasopressin handelt op V1, V2, V3, en oxytocine-type receptoren (OTR).

v1-receptoren worden aangetroffen in de vasculaire gladde spieren van de systemische, splanchnische, renale en coronaire circulaties. Ze bevinden zich ook op het myometrium en bloedplaatjes. Deze g – eiwit-gekoppelde receptoren activeren fosfolipase C via GQ G-eiwit, wat uiteindelijk leidt tot een toename van intracellulair calcium. Het belangrijkste effect is het induceren van vasoconstrictie, waarvan de grootte afhankelijk is van het vasculaire bed. In de pulmonale circulatie wordt vasodilatatie veroorzaakt door de afgifte van stikstofmonoxide.

V2-receptoren bevinden zich voornamelijk in de distale tubulus en de afnamekanalen van de nieren. Deze g-eiwit-gekoppelde receptoren stimuleren Gs G-eiwit om adenylaatcyclase te activeren, waardoor CAMP toeneemt, waardoor de mobilisering van aquaporin-kanalen wordt veroorzaakt. Deze kanalen nemen in het apicale membraan van de distale tubuli en het verzamelen van kanaalcellen. V2-receptoren zijn essentieel voor plasmavolume en osmolaliteitscontrole. Hun aanwezigheid op endotheelcellen veroorzaakt de afgifte van Von Willebrand Factor (VWF) en Factor VIII:coagulant (FVIII:c). VWF beschermt FVIII tegen afbraak in plasma en is belangrijk voor het binden van bloedplaatjes aan de plaats van bloeding.

V3-receptoren worden voornamelijk in de hypofyse gevonden. Zij zijn GQ-gekoppelde g-eiwitreceptoren die intracellulair calcium wanneer geactiveerd verhogen. Zij worden verondersteld om bij ACTH-versie te worden geà mpliceerd en kunnen als neurotransmitter of bemiddelaar dienst doen betrokken bij geheugenconsolidatie of terugwinning en de regelgeving van de lichaamstemperatuur.1, 2

vasopressine heeft dezelfde affiniteit voor OTR als oxytocine. De activering van deze receptoren verhoogt intracellular calcium via de phospholipase C en phosphoinositideweg. Ze worden voornamelijk aangetroffen op het myometrium en de gladde spieren van de bloedvaten. Bovendien bevinden zij zich op vasculaire endothelial cellen waar zij constitutieve endothelial stikstofmonoxide synthase activiteit verhogen, het verhogen van stikstofmonoxide, die een krachtige vasodilator is. Er wordt verondersteld dat OTR-plaatsing op vasculair endotheel en hun daaropvolgende activering de selectieve respons van vasopressine op verschillende vasculaire bedden kan verklaren. V1-en V2-receptoren die zich op het vasculaire endotheel bevinden, kunnen ook een rol spelen door geen productie te verhogen.3

controle van afgifte

Tabel 1 illustreert de factoren die de afgifte van vasopressine beïnvloeden. De meeste factoren (fysisch of chemisch) veroorzaken directe stimulatie van de afgifte van vasopressine. Hypoxemie en acidose stimuleren de chemoreceptoren van het carotis-lichaam, waardoor vasopressine vrijkomt. Catecholamine stimulatie van centrale adrenerge receptoren heeft een verscheidenheid aan effecten op de afgifte van vasopressine. Bij lage concentratie activeren catecholamines α1-receptoren die de afgifte van vasopressine induceren. Bij hogere concentratie remt hun werking op α2-en β-receptoren de afgifte van vasopressine.3

de meest krachtige stimulus voor de afgifte van vasopressine is een verhoogde plasma-osmolaliteit. Centrale osmoreceptoren in de subfornische orgaankernen, buiten de bloed–hersenbarrière, monitoren de systemische plasma-osmolaliteit. Perifere osmoreceptoren worden gevonden in de portale aderen en geven vroegtijdige waarschuwing van ingenomen voedsel en vloeibare osmolaliteit. Signalen worden via de vagus overgebracht naar de kern tractus solitarius, gebied postrema, en ventrolaterale medulla, en ten slotte naar de paraventriculaire kernen en supraoptische kernen, waar vasopressine wordt geproduceerd in de magnocellulaire neuroncellichamen. Osmolaliteit wordt fijn geregeld in het bereik van 275-290 mOsm kg-1. Een daling van het totale lichaamsvocht met 2% resulteert in een verdubbeling van de plasmaconcentratie van vasopressine. Dit werkt op v2-receptoren die de doorlaatbaarheid van het opvangkanaal voor water verhogen. Omgekeerd zal een 2% toename van het totale lichaamswater resulteren in maximale onderdrukking van de afgifte van vasopressine en maximaal verdunde urine van 100 mOsm kg−1.

plasmavolume en de resulterende verandering in arteriële druk zijn minder gevoelige controleurs van het vrijkomen van vasopressine, maar de potentiële respons is veel groter dan die geïnduceerd door veranderingen in plasma-osmolaliteit. Een 20-30% vermindering van de gemiddelde arteriële druk (MAP) is nodig om een reactie te induceren. Dit resulteert in een verminderde output van de arteriële baroreceptor die een exponentiële toename van de afgifte van vasopressine veroorzaakt. De respons op een vermindering van het plasmavolume en het effect ervan op de afgifte van vasopressine is niet goed gedefinieerd, maar is waarschijnlijk kwalitatief en kwantitatief vergelijkbaar. Een vermindering van 8-10% van het plasmavolume, gedetecteerd door atriale stretchreceptoren, is vereist om een exponentiële toename van de afgifte van vasopressine te induceren. Een vermindering van het plasmavolume verhoogt de gevoeligheid van de osmoreceptoren en vice versa. Naarmate het plasmavolume echter afneemt, wordt het steeds moeilijker om een normale plasma-osmolaliteit te handhaven. De afweer van plasmavolume heeft altijd voorrang op plasma-osmolaliteit. Er is minder bekend over acute verhogingen van arteriële druk en volume, maar beide lijken de afgifte van vasopressine te onderdrukken.4

farmacologie

bij de meeste zoogdieren is 8-arginine vasopressine het inheemse antidiuretisch hormoon. Originele preparaten werden geëxtraheerd uit achterste hypofyse cellen (Fig. 1). Het wordt nu gemaakt als synthetische peptide, argipressine. Het wordt gemetaboliseerd op een manier vergelijkbaar met endogene vasopressine en heeft een halfwaardetijd van 24 minuten.

Tri-glycyl-lysine-vasopressine is Terlipressine of glypressine. Arginine wordt vervangen door lysine op positie 8 en heeft drie glycineresiduen aan het begin van het peptide. De lysine substitutie maakt het identiek aan varkensvasopressine. De drie glycineresiduen maken terlipressin een prodrug. In het lichaam, worden deze enzymatisch gespleten door endothelial peptidases om lysine vasopressine te produceren. Het heeft een eliminatiehalfwaardetijd van 50 minuten, maar een effecthalfwaardetijd van 6 uur.

desmopressine (1-deamino-8-o-arginine-vasopressine, DDAVP) is een synthetisch analoog van arginine-vasopressine. Het heeft 10 keer de antidiuretische werking van vasopressine, maar 1500 keer minder vasoconstrictor. Deze wijzigingen maken het metabolisme trager (halfwaardetijd van 158 min).

therapeutisch gebruik

craniale diabetes insipidus

de oorzaken van diabetes insipidus zijn vermeld in Tabel 2. Bij craniale diabetes insipidus, is er een gebrek aan vasopressine als gevolg van vernietiging van een deel of alle van de hypothalamus of hypofyse. Dit is in tegenstelling tot nefrogene diabetes insipidus waar er een weerstand van de nier tegen de actie van vasopressine is. Klinisch produceert de patiënt enorme hoeveelheden verdunde urine. Het belangrijkste kenmerk is dat urine-osmolaliteit ongepast laag is in vergelijking met de plasma-osmolaliteit. Desmopressine (DDAVP) kan de polyurie, nycturie en polydypsie verminderen. Het wordt gegeven nasaal, sublinguaal, i. m. , of als in kritieke zorg setting, i. v..

Syndroom van ongepaste antidiuretisch hormoon

Het syndroom van ongepaste antidiuretisch hormoon is een vorm van hyponatriëmie waar het niveau van antidiuretisch hormoon is ongepast om de osmotische of volume stimuli, bijna het omgekeerde van craniale diabetes insipidus. De oorzaken kunnen worden gegroepeerd in ectopische secretie door tumoren, met name kleincellig longcarcinoom, aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, waaronder tumoren, infectie en trauma, en longlaesies, voornamelijk infecties en geneesmiddelen, bijvoorbeeld carbamazepine. Er zijn strikte diagnostische criteria, waaronder de noodzaak van normovolemie, normale endocriene, cardiale en leverfunctie, in aanwezigheid van urine-osmolaliteit groter dan plasma-osmolaliteit. Behandeling is de correctie van hyponatriëmie passend bij de snelheid van aanvang en uitroeiing van de onderliggende oorzaak.

Bloedingsafwijkingen

vasopressine werkt via extra-renale v2-receptoren om voornamelijk FVIII:c en VWF te verhogen. Deze acties zijn zeer nuttig bij bepaalde soorten van de ziekte van Von Willebrand en bij milde vormen van hemofilie A, waar er een relatieve tekort aan FVIII:c. evenzo kan DDAVP (0,3 µg kg−1 i.v. meer dan 15-30 min) bij patiënten met een verminderde bloedplaatjesfunctie als gevolg van geneesmiddelen zoals aspirine of nierfalen, nuttig zijn voor kleine chirurgische ingrepen. Het exacte mechanisme van het effect in deze situaties is niet volledig begrepen, maar de toename van FVIII-niveaus die activatie van FX en de efficiëntere activering van bloedplaatjes mogelijk maakt, zijn allemaal belangrijk.5

oesofageale variceale bloeding

bij chronische leverziekte leidt fibrose van de lever tot een toename van de portale veneuze druk omdat het mesenterisch bloed een toenemende druk vereist om door de littekenlever te stromen. Uiteindelijk opent de collaterale circulatie zich om de terugkeer van bloed naar de systemische circulatie via shunts mogelijk te maken. Een daarvan is de intrinsieke en extrinsieke gastro-oesofageale aderen. Deze aderen worden steeds verwijd en vormen varices. Vasopressine, werkend via v1-receptoren, vermindert de portale bloedstroom, de portale systemische collaterale bloedstroom en de spataderen druk. De bijwerkingen omvatten verhoogde perifere vasculaire weerstand, verminderde cardiale output, en verminderde coronaire bloedstroom. Het gecombineerde gebruik van glyceryltrinitraat met vasopressine heeft aangetoond deze bijwerkingen te verminderen. Terlipressine, een prodrug van vasopressine, wordt vaker gebruikt. Uit een Cochrane-evaluatie6 bleek dat Terlipressine een relatieve risicoverlaging van de mortaliteit ten gevolge van variceale hemorragie van 34% veroorzaakte in vergelijking met placebo. De i. v. dosis is typisch 2 mg 4 uur.

asystolische hartstilstand

epinefrine wordt al meer dan 100 jaar beschouwd als het belangrijkste geneesmiddel voor reanimatie. Onlangs is er enige twijfel gerezen over het gebruik ervan. Patiënten die succesvol werden gereanimeerd met epinefrine vertoonden een verhoogd zuurstofverbruik van het myocard en ventriculaire aritmieën, mismatch bij de ventilatieperfusie en myocardiale disfunctie na reanimatie. Bij overlevenden van een hartstilstand is aangetoond dat de vasopressinespiegels hoger zijn dan bij degenen die stierven. Wenzel en collega ‘ s7 voerden een multicenter gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit bij 1186 patiënten die een hartstilstand buiten het ziekenhuis hadden. Zij werden willekeurig toegewezen aan 40 IE vasopressine of 1 mg epinefrine tijdens reanimatie. In de asystolische groep bereikten significant meer patiënten het ziekenhuis dat vasopressine kreeg, vergeleken met degenen die epinefrine kregen (29% vs 20%, P=0,02). In de vasopressinegroep werd 4,7% uit het ziekenhuis ontslagen in vergelijking met 1.5% in de epinefrine groep. Van de 732 patiënten waarbij aanvankelijk geen spontane circulatie werd bereikt, bereikte 25,6% van de patiënten die vasopressine kregen en daarna epinefrine, een ziekenhuis en werd 6,7% ontslagen, tegenover 16,4% en 1,7% van de patiënten die alleen epinefrine kregen. Er was geen verschil tussen de groepen bij patiënten met pulsloze elektrische activiteit of hartstilstand van ventriculaire fibrillatie. Er is een suggestie dat vasopressine beter kan werken dan adrenaline bij hypoxemische, acidotische aandoeningen. Andere studies hebben een variërende reactie op vasopressine in alle vormen van hartstilstand aangetoond. Deze verschillen kunnen verband houden met een slechte initiële cardiopulmonale reanimatie en een verlengde tijd tot gevorderde levensondersteuning. De trend suggereert een beter resultaat in de vasopressinegroepen, als er vertraagde of verlengde reanimatie was. Het gebruik van adrenaline in reanimatie is universeel, maar er is een gebrek aan bewijs om te laten zien dat het de overleving in mensen verbetert. De Europese reanimatierichtlijnen stellen dat er onvoldoende bewijs is voor het gebruik van vasopressine met of in plaats van epinefrine bij elke vorm van hartstilstand en dat verder bewijs vereist is.

septische shock

de oorzaak van hypotensie bij septische shock is multifactorieel. Ongepaste vasodilatatie brengt orgaanperfusie in gevaar. De vloeistof, vasoconstrictoren, en inotropen worden gewoonlijk gebruikt om arteriële druk te handhaven. Noradrenaline is de meest gebruikte vasoconstrictor. Helaas, kan de hart en de vasculaire vlotte spier resistent worden, die stijgende dosissen noradrenaline vereisen. Dit veroorzaakt negatieve effecten die het verhogen van weefsel zuurstofbehoefte omvatten, het verminderen van renale en mesenterische bloedstroom, pulmonale hypertensie, en aritmieën. De rol van vasopressine bij het handhaven van arteriële druk is onderzocht bij septische shock. Landry en collega ‘ S8 waren de eersten die aantoonden dat vasopressine ongepast laag was in vaatverwijdende septische shock. Bij 19 patiënten met vaatverwijdende septische shock waren de vasopressinespiegels 3.1 pg ml-1 met systolische arteriële druk (SAP) van 92 mm Hg en cardiale output van 8 liter min−1 (Alle gegevens worden gegeven als gemiddelde waarden). Bij patiënten met cardiogene shock waren de vasopressinespiegels 22,7 pg ml-1. Als een infusie van 0,04 IE min−1 vasopressine werd gestart, steeg SAP van 92 tot 146 mm Hg en nam daarna af wanneer vasopressine werd opgezogen. Een infusie van 0,01 IE min−1 bleek de vasopressinespiegels bij deze patiënten te verhogen tot het normale bereik, wat erop wijst dat een verminderde secretie, niet een verhoogd metabolisme, de oorzaak was van vasopressinedeficiëntie.

waarom vasopressine laag is in septische shock, kan worden vermoed. Er lijkt een bifasische reactie te zijn. Aanvankelijk zijn de vasopressinespiegels verhoogd, maar 6 uur na het begin van hypotensie kunnen de spiegels ongepast laag zijn voor de mate van hypotensie. Mogelijke verklaringen zijn uitputting van winkels en autonome zenuwstelsel dysfunctie. Grote doses noradrenaline zijn remmend op de afgifte van vasopressine. Stikstofmonoxide, een inflammatoire mediator, kan ook op de hypofyse werken om afgifte te voorkomen.4

talrijke case studies en kleine studies tonen aan dat vasopressine de arteriële druk verhoogt bij septische shock. De grootste gerandomiseerde prospectieve gecontroleerde studie werd gepubliceerd in 2003 door Dunser en collega ‘ s.In dit onderzoek werden 48 patiënten met catecholamineresistente vasodilaterende shock prospectief gerandomiseerd naar een gecombineerde infusie van vasopressine, 4 IE h-1 (0,066 IE min−1) en noradrenaline of noradrenaline alleen om een kaart boven 70 mm Hg te houden. De vasopressinegroep toonde een significante toename in kaart, cardiale index, systemische vasculaire resistentieindex, en linkerventrikel beroerte werk index evenals verminderde noradrenaline behoeften en hartslag. Vergeleken met de noradrenaline-groep was er een betere bewaring van de doorbloeding van de darmslijmvliezen en een significant lagere incidentie van tachyaritmieën.

bij sepsis is er een verhoogde gevoeligheid voor vasopressine. De voorgestelde theorieën omvatten verhoogde receptordichtheid aangezien endogene vasopressineniveaus worden verminderd en verandering in receptorexpressie op verschillende vasculaire bedden met mogelijke veranderingen in signaaltransductie. Vasopressin en noradrenaline worden verondersteld om een synergetische actie te hebben wanneer samen gebruikt. Vasopressine verhoogt intracellulair calcium en handhaaft de vasculaire tonus wanneer de gevoeligheid van de noradrenaline receptor wordt verminderd. Bij endotoxische shock veroorzaakt overmatige activering van kaliumgevoelige ATP-kanalen een verhoogde kaliumgeleiding, wat leidt tot de sluiting van spanningsgesloten calciumkanalen en de afname van de vasculaire tonus. Vasopressine blokkeert deze kaliumgevoelige ATP-kanalen, waardoor de vasculaire tonus wordt hersteld. De extra actie op andere hormoonsystemen zoals cortisol en endothelin1 kan ook een rol spelen in het behoud van arteriële druk.

het gebruik van vasopressine is niet zonder bijwerkingen. Myocardischemie kan optreden, maar dit effect wordt beperkt door het vermijden van hoge doses. Een gevarieerd effect op splanchnische bloedstroom is gevonden. Bij lagere doses treedt een minimale respons op mits de patiënten voldoende intravasculair gevuld zijn. Zowel de dosering als het tijdstip van het gebruik van vasopressine bij sepsis worden momenteel onderzocht. In de literatuur wordt echter vaak een dosisbereik van 0,01-0,04 IE min-1 gebruikt om dalende vasopressinespiegels te vervangen. Het wordt gewoonlijk begonnen wanneer stijgende noradrenaline dosissen worden gebruikt om slagaderlijke druk te handhaven. Het wordt het best toegediend via centrale toegang als extravasaties huidnecrose kan veroorzaken.

de vasopressine and septic shock trial (VASST)10 was de eerste multicenter, geblindeerde gerandomiseerde studie waarin een lage dosis vasopressine werd vergeleken met noradrenaline bij 778 patiënten met septische shock. Het gebruik van vasopressine verminderde de mortaliteit niet, maar bleek even veilig te zijn als noradrenaline. Vasopressine wordt erkend als adjunct vasopressor in de overlevende sepsis richtlijnen en zeker het gebruik ervan neemt toe, maar verdere onderzoeken zijn nodig om zijn exacte rol in sepsis gerelateerde hypotensie te definiëren.