bradykinina w sercu

nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca charakteryzują się aktywacją zarówno układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), jak i współczulnego układu nerwowego. Te formy aktywacji neurohumoralnej z kolei mają szkodliwy wpływ na serce, nerki i inne narządy docelowe, pogarszając rokowanie w tych stanach chorobowych. Środki farmakologiczne, które przerywają RAAS są przydatne zarówno w poprawie hemodynamiki, jak i zapobieganiu zachorowalności i śmiertelności u takich pacjentów. W szczególności wykazano, że leczenie inhibitorami ACE poprawia przeżywalność u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca i po zawale mięśnia sercowego. Zakłada się, że inhibitory ACE wywierają korzystny wpływ poprzez hamowanie zarówno krążącej i tkanki serca Ace, łagodząc w ten sposób niekorzystną przebudowę lewej komory (LV), zmniejszając obciążenie wtórne i poprawiając równowagę między czynnikami zakrzepowymi i trombolitycznymi. Nie jest jasne, czy dominujący mechanizm działania inhibitorów ACE w ustawieniu dysfunkcji LV dotyczy ich globalnego wpływu hemodynamicznego (powodującego poprawę warunków obciążenia), zmniejszenia produkcji angiotensyny (Ang) II z późniejszym zmniejszeniem aktywacji receptora ANG II typu 1 (AT1), czy też zmiany innych układów neurohormonalnych, takich jak układ kallikreiny-kininy.

co ważne, oprócz generowania Ang II z Ang I, ACE katalizuje degradację bradykininy (BK) do nieaktywnych metabolitów.1 Badania rekombinowanej pełnej długości ACE wykazały, że pozorny Km Ace dla BK jest znacznie niższy niż dla Ang i, co wskazuje na korzystniejszą kinetykę hydrolizy BK niż dla konwersji Ang i do Ang II. 2 ponadto, mutageneza ukierunkowana na miejsce wykazała, że Km dla BK był niższy niż dla Ang i w miejscach aktywnych N I C Ace, co sugeruje, że w stężeniach fizjologicznych BK może być preferencyjnym substratem w stosunku do Ang i w obu miejscach aktywnych Ace.2

biologiczne działanie BK i innych kinin pośredniczy w stymulacji specyficznych receptorów, sklasyfikowanych jako BK1 i BK2, z których oba zostały sklonowane i szeroko scharakteryzowane.3 receptory BK1 ulegają ekspresji głównie w stanach patologicznych, takich jak uszkodzenie tkanek i uważa się, że pośredniczą w zapalnym i przeciwbólowym działaniu kinin; receptory BK2 pośredniczą w większości znanych działań kinin na układ sercowo-naczyniowy. W unaczynieniu aktywacja śródbłonkowych receptorów BK2 za pośrednictwem BK stymuluje endogenną syntazę tlenku azotu (NOS), zwiększając w ten sposób NO i przeciwdziałając działaniu Ang II poprzez hamowanie skurczu i wzrostu komórek mięśni gładkich.W miocytach serca wykryto zarówno receptory BK25, jak i aktywność NOS, a w sercu wykryto nienaruszony układ kallikreina/kinina.Kininy są wykrywalne w odpływie wyizolowanych serc perfuzyjnych i są zwiększane przez inhibitory ACE,jak również przez niedokrwienie, 89 co dowodzi, że układ kallikreiny/kininy serca może być regulowany.

badania na szczepie myszy z ukierunkowanym zaburzeniem genu receptora BK2 dały ważny nowy wgląd w rolę układu kallikreiny/kininy w patogenezie nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.1011 myszy bez funkcjonalnego genu BK2 (BK2r−/−) mają wyższe ciśnienie krwi i cięższe serca niż myszy typu dzikiego, a także przesadzone reakcje ciśnieniowe na egzogenny Ang II i przewlekłą suplementację solą w diecie.Przewlekłe podawanie antagonisty receptora AT1 zmniejszało ciśnienie krwi myszy BK2r – / -do poziomów obserwowanych u myszy typu dzikiego, podczas gdy blokada receptora BK2 ikatybantem lub hamowanie NOS estrem metylowym nitro-L-argininy (nazwa L) zwiększało ciśnienie krwi myszy typu dzikiego do poziomów obserwowanych u zwierząt BK2r -/ -. Dane te sugerują, że normalnie działający receptor BK2 jest potrzebny do utrzymania prawidłowej homeostazy ciśnienia krwi i że inaktywacja tego receptora może przyczynić się do rozwoju nadciśnienia poprzez pozostawienie aktywności endogennych leków zwężających naczynia krwionośne, w szczególności Ang II, bez sprzeciwu.

w bieżącym wydaniu krążenia Emanueli i współpracownicy 11 kontynuują tę ważną pracę, wykazując stopniowy rozwój kardiomiopatii rozstrzeniowej związanej z włóknieniem okołonaczyniowym i naprawczym u myszy BK2r−/−. Co ważne, myszy heterozygotyczne dla receptora BK2 (BK2r+/−) miały opóźniony wzrost ciśnienia krwi, atenuowane rozszerzenie LV i zwłóknienie oraz zachowaną funkcję LV w porównaniu z myszami bk2r−/−, co wykazuje wpływ dawkowania genu na fenotyp sercowo-naczyniowy. Myszy BK2r+/−, u których działanie układu sercowo-naczyniowego kallikreiny/kininy jest osłabione, ale nie wygaszone, są prawdopodobnie bardziej odzwierciedlające stan człowieka, w którym wzrost ciśnienia krwi i powiększenie LV i dysfunkcja rozwijają się powoli przez całe życie.

koncepcja, że BK może odgrywać ważną rolę w funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego i w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego u ludzi, zyskała dalsze zaufanie dzięki obserwacji, że leczenie przewlekłym inhibitorem ACE zwiększa krążenie i (lub) poziom kinin tkankowych2, ale nie powoduje trwałego hamowania Ang II.12 korzystne efekty terapii inhibitorem ACE są utrzymywane w obliczu prawidłowego poziomu ANG II w osoczu i tkankach. Kontynuacja produkcji Ang II podczas terapii inhibitorem ACE występuje w ludzkim sercu i naczyniach krwionośnych z powodu alternatywnych szlaków tworzących ANG II, w szczególności chymazy proteazy serynowej, która omija Ace.

dowody uzyskane zarówno na modelach zwierzęcych, jak i na ludziach sugerują, że korzyści z leczenia inhibitorem ACE mogą być zależne od kinin. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednoczesne stosowanie selektywnego antagonisty receptora BK2 ikatybantu znacząco osłabiało ostre działanie hipotensyjne kaptoprylu.Działanie to obserwowano zarówno u czarno-białych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i u ochotników z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Praca w izolowanych wyrzutowych sercach świnek morskich wykazała również indukowane BK wzmocnienie relaksacji LV, które można przypisać uwalnianiu parakryny nr 14 podobnie, kaptopryl powodował progresywne przyspieszenie relaksacji LV bez wpływu na parametry skurczowe lub przepływ tętnicy wieńcowej w izolowanym wyrzutowym sercu świnki morskiej 15 i w przerostowym sercu szczura.Wyniki te są zgodne z najnowszymi badaniami wykazującymi, że wlew enalaprylatu do lewej przedniej tętnicy wieńcowej zstępującej u pacjentów z przerostem LV poprawił regionalną funkcję rozkurczową przedniej ściany przy braku ogólnoustrojowych efektów hemodynamicznych i neurohormonalnych.Te badania in vivo należy prowadzić w kontekście stwierdzenia, że BK znacząco zmniejszał amplitudę skracania wyizolowanych miocytów komorowych świnki morskiej w hodowli tylko wtedy, gdy miocyty były kokulturowane komórkami śródbłonka.

oprócz wyżej wymienionych interakcji między RAAS a układem kallikreina/kinina na poziomie ACE, istnieją coraz większe dowody na bezpośredni związek między peptydami Ang i poziomami BK in vivo. Siragy i wsp. 19 donosili, że podczas niskiego spożycia sodu, poziom BK był zwiększony w śródmiąższowej przestrzeni płynnej psiej nerki i że efekt ten był pośredniczony przez aktywację RAAS poprzez szlak receptorów innych niż AT1. Kolejne badania20 przeprowadzone na szczurach in vivo wykazały, że podczas niskiego spożycia sodu, ANG II podawany do tętnicy nerkowej stymulował śródmiąższowy cGMP nerek i że efekt ten był blokowany przez antagonistę receptora AT2 PD 123319 i inhibitor NOS L-NAME. Dane te sugerują, że aktywacja RAAS podczas wyczerpania sodu zwiększa produkcję BK I NO poprzez stymulację receptora AT2 przez Ang II. autorzy postulowali, że wzrost stężenia BK w nerkach podczas wyczerpania sodu kompensuje lub moduluje skurcz naczyń wywołany przez stymulację RAAS.

odnotowano kolejną interakcję między RAAS a układem kallikreina/kinina na poziomie fragmentów peptydowych Ang II, w tym ANG-(1-7), z BK. ANG-(1-7) powstaje z Ang I I ANG II przez peptydazy inne niż ACE, a hamowanie Ace jest związane ze zwiększeniem ANG-(1-7), ponieważ blokada aktywności ACE przekierowuje szlak powstawania Ang II z Ang II do Ang-(1-7). Ponadto, badania w izolowanych tętnicach wieńcowych psów21 wykazały, że Ang – (1-7) działa jako lokalny mediator indukowanego kininami rozszerzenia naczyń krwionośnych poprzez uwalnianie NO i hamowanie ACE. Najnowsze dane wykazały, że hipotensyjne działanie inhibitora ACE u szczurów z nadciśnieniem tętniczym spontanicznie powodowane było przez Ang-(1-7) poprzez stymulację receptora podtypu angiotensyny innego niż AT1/AT2.Dlatego też postawiono hipotezę, że Ang-(1-7) jest synergistyczny z BK, ponieważ ma działanie agonistyczne na nowy receptor podtypu angiotensyny inny niż AT1/AT2, ponieważ jest alternatywnym ligandem dla receptora BK2, lub ponieważ hamuje enzymatyczną inaktywację BK.

zaproponowano, że zarówno RAAS, jak i system kallikreiny/kinina są aktywowane w Stanach patofizjologicznych i że BK chroni przed niekorzystnym działaniem Ang II w tych sytuacjach. Na przykład, w psim modelu stymulacji niewydolności serca wywołanej tachykardią, Cheng i współpracownicy 23 wykazali, że poziom krążącego BK był znacznie zwiększony i że BK, działając przez receptory BK2, powodował rozszerzenie naczyń wieńcowych i poprawiał relaksację LV i wydajność komór. Ponadto wykazano, że jednoczesne leczenie antagonistami receptora BK2 powoduje odwrócenie indukowanego inhibitorem ACE tłumienia przerostu LV w modelach dog24 i rat25 zawału mięśnia sercowego i przerostu przeciążenia ciśnieniem. Weber i współpracownicy zakwestionowali jednak proponowane efekty ochronne BK na poziomie strukturalnym mięśnia sercowego. W modelach przewlekłego egzogennego wlewu Ang II u szczura26 i zawału mięśnia sercowego 27 podawanie ikatybantu zapobiegało włóknieniu okołonaczyniowemu, co sugeruje, że farmakologiczna ingerencja w wiązanie z receptorem BK lub syntezę prostaglandyn wiąże się ze zmniejszonym tworzeniem kolagenu fibrylarnego. Wyniki te sugerują, że w przypadku przewlekłego nadmiaru Ang II BK może mieć szkodliwy wpływ na strukturę mięśnia sercowego, w której pośredniczy receptor BK2.

BK jest również regulowany w ostrym niedokrwiennym mięśniu sercowym, a jego skutki mogą zrównoważyć wzrost zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen spowodowany zwiększoną lokalną produkcją katecholamin i Ang II. postawiono hipotezę, że dalsze zwiększenie produkcji BK w terapii inhibitorem ACE może chronić niedokrwienne mięsień sercowy przez te mechanizmy. Na poparcie tej hipotezy Yang i współpracownicy 28 wykazali, że kardioprotekcyjny efekt wstępnego przygotowania został zniesiony u myszy nokautujących BK2, a także u myszy z niedoborem kininogenu o dużej masie cząsteczkowej.

istnieją jednak kontrowersje dotyczące ochronnego działania BK w niedokrwieniu mięśnia sercowego. Seyedi i współpracownicy 29 wykazali aktywny system kallikreiny / kininy w przygotowaniu zakończeń nerwów współczulnych z serca świnki morskiej, które powodowały egzocytozę norepinefryny, gdy synteza BK była zwiększona lub gdy jej rozpad był opóźniony przez leczenie inhibitorem ACE. Obserwacja ta jest zgodna ze stwierdzeniem zmniejszonego uwalniania noradrenaliny z izolowanych przedsionków myszy BK2r−/−.Podsumowując, wyniki te zwiększają możliwość zróżnicowanego efektu akumulacji BK w śródmiąższu serca, gdzie oddziałuje on bezpośrednio z terminalami nerwowymi i fibroblastami i może mieć szkodliwy wpływ poprzez promowanie uwalniania noradrenaliny i włóknienia okołonaczyniowego / mięśnia sercowego, w porównaniu z powierzchnią luminalną naczyń krwionośnych, gdzie oddziałuje z komórkami śródbłonka i może mieć korzystny wpływ poprzez promowanie syntezy noradrenaliny. Potrzebne są dalsze badania, aby przetestować tę intrygującą hipotezę.

Prośba o przedruk do Ludwika J. Dell ’ Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 University Blvd, Room 834, Birmingham, AL 35294-0005.

opinie wyrażone w tej redakcji niekoniecznie są opiniami redaktorów lub American Heart Association.