Choroba Alzheimera

definicja

pierwotnie opisana przez dr Aloisa Alzheimera w 1907 roku, choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji.1,2 AD jest definiowany patologicznie przez płytki i splątania nerwiakowłókniste (NFT) w korze mózgowej. Blaszki i sploty są związane z dysfunkcją synaptyczną, degeneracją neuronów i postępującym spadkiem poznawczym (otępieniem AD).

do góry

epidemiologia i genetyka

epidemiologia i czynniki ryzyka

szacuje się, że 5,5 miliona ludzi w Stanach Zjednoczonych ma AD.2 w wieku 60 lat częstość występowania AD wynosi około 1%. W każdym kolejnym 5 roku życia częstość występowania AD w przybliżeniu podwaja się, osiągając 30% do 50% w wieku 85 lat.kobiety są bardziej dotknięte niż mężczyźni w stosunku prawie 2:1, częściowo ze względu na większą populację kobiet w wieku powyżej 70 lat; jednak częstość występowania jest wyższa u kobiet nawet po statystycznej korekcie długowieczności.2 Inne zgłaszane czynniki ryzyka obejmują niższy poziom inteligencji i wykształcenia podstawowego, mały rozmiar głowy i wywiad rodzinny choroby.2 potencjalnie można zapobiec czynniki ryzyka obejmują cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, siedzący tryb życia, palenie tytoniu i otyłość.3 uraz głowy jest również zamieszany jako czynnik ryzyka AD u mężczyzn.2 Koszty opieki nad pacjentami z AD w Stanach Zjednoczonych szacuje się na ponad 183 miliardy dolarów rocznie i rośnie.2

genetyka

około 70% ryzyka AD w każdym wieku jest przypisywane genetyce. Najczęstszym genetycznym czynnikiem ryzyka AD jest allel e4 genu apolipoproteiny E (ApoE), który występuje u około 50% osób z AD.E4 heterozygotyczność potraja ryzyko ad w porównaniu z innymi nosicielami; homozygoty mają siedmiorakie ryzyko. Zidentyfikowano również inne, mniej rozpowszechnione geny ryzyka i tendencje rodzinne.4
mutacje w genach białka prekursorowego amyloidu (APP, na chromosomie 21), preseniliny 1 (PS1, chromosom 14) i preseniliny 2 (PS2, chromosom 1) powodują autosomalną dominującą wczesną ad. Mutacje te stanowią większość rodzinnych przypadków AD w wieku średnim, ale stanowią mniej niż 5% wszystkich przypadków AD. Mutacje sortiliny 1 (SorL1) powodują późny początek AD.4

powrót na górę

Patofizjologia

główne odkrycia neuropatologiczne AD obejmują zewnątrzkomórkowe płytki amyloidowe, wewnątrzkomórkowe NFTs, pogorszenie synaptyczne i śmierć neuronów.1 ziarniniakowe zwyrodnienie w hipokampie i odkładanie amyloidu w naczyniach krwionośnych (angiopatia kongofilowa) mogą być również widoczne na badaniu tkanek, ale nie są wymagane do diagnozy.4 hipoteza „kaskady amyloidowej” zakłada, że płytki amyloidowe zakłócają aktywność synaptyczną i inicjują szereg dalszych efektów, które powodują zwiększenie dysfunkcji między – i wewnątrzturonalnych, a ostatecznie śmierć komórki.4

płytki amyloidowe

chociaż płytki amyloidowe można podzielić według ich składu, wszystkie zawierają formy białka β-amyloidowego (Aß). Aß jest peptydem aminokwasowym utworzonym przez proteolityczne rozszczepienie APP przez β-i γ-sekretazę. Głównymi produktami tego dekoltu są Aß1-40 i Aß1-42. Względna nadwyżka Aß1-42 predysponuje do agregacji amyloidu do oligomerów i włókien, które gromadzą się w płytki amyloidowe.4,5 ważna rola amyloidu w patofizjologii AD wynika z faktu, że białka kodowane przez APP, PS1, PS2, SorL1 i APOE są związane z generowaniem, przetwarzaniem i/lub handlem amyloidem. Jednak kilka linii dowodów wskazują, że płytki amyloidowe nie są główną przyczyną AD. Amyloidowe obciążenie płytki (a) można znaleźć w normalnych poznawczo dorosłych, (b) nie koreluje ze stopniem upośledzenia poznawczego u osób z otępieniem AD i (c) jest związane z poprawą poznawczą w niektórych modelach myszy AD.5

splątania Neurofibrilarne

Tau, białko zaangażowane w Montaż mikrotubul, jest niezbędne do prawidłowego wzrostu aksonów i rozwoju neuronów. Jednak hiperfosforylowane białko Tau agreguje się w spiralne włókniste NFT, które są deponowane preferencyjnie w neuronach mezialnego płata skroniowego (zwłaszcza hipokampa), bocznego regionu ciemieniowo-skroniowego i przednich kory asocjacyjnych. Krytyczna rola NFT w patofizjologii AD jest sugerowana przez korelację między lokalizacją i gęstością tau NFT a objawami i nasileniem otępienia AD.Ponadto niektóre badania wykazały, że oligomery Aß nie są toksyczne, chyba że tau jest również obecny.5

utrata neuronów i synaps

rozkład śmierci komórek neuronalnych i utraty synaps jest podobny do rozkładu NFT.4 w typowym AD, śmierć neuronów w jądrze bazalnym Meynerta prowadzi do deficytu acetylocholiny (Ach), neuroprzekaźnika zaangażowanego w pamięć. Ten deficyt cholinergiczny jest celem większości obecnych metod leczenia. W pniu mózgu, utrata mediany raphe i locus ceruleus neuronów prowadzi do deficytów serotoniny i noradrenaliny, odpowiednio. Nieprawidłowa aktywność serotoninergiczna i adrenergiczna mózgu może przyczyniać się do dysforii i bezsenności w AD.6

do góry

oznaki i objawy

AD powoduje postępującą demencję, w której trudności z tworzeniem nowych wspomnień są zazwyczaj najwcześniejszą i najbardziej widoczną manifestacją. Początkowo jest tylko utrata ostatnich wspomnień (czasami określane jako „krótkoterminowe”), ale pamięć zdalna jest coraz bardziej dotknięte w trakcie choroby.
inne oznaki i objawy dysfunkcji płata ciemieniowego i skroniowego zwykle zwiększają liczbę i nasilenie w trakcie choroby. Dysfunkcja języka (np., wyszukiwanie słów) może pojawić się jako wczesna cecha w otępieniu AD i może znacznie zakłócać komunikację w miarę zubożania słownictwa i rozumienia pacjenta. Dezorientacja przestrzenna prowadzi do utraty obiektów i trudności w nawigacji. Akalkulia może objawiać się niezdolnością do prowadzenia książeczki czekowej lub rachunków domowych. Apraksja to niezdolność do wykonywania ćwiczonych zadań motorycznych, takich jak mycie zębów lub używanie pilota zdalnego sterowania. Chociaż te klasyczne objawy AD są przypisywane do dysfunkcji tylnej części mózgu, otępienie AD zwykle powoduje pewne dysfunkcje czołowe (wykonawcze) nawet na początku przebiegu choroby. Niektóre warianty ad prezentują z dominującymi objawami niepamięci, w tym ciężką dysfunkcją wizualno-przestrzenną (tylny zanik kory, lub wariant Bensona), problemy językowe (afazja semantyczna), lub dysfunkcja behawioralna (wariant czołowy).4,7
zdecydowana większość pacjentów z otępieniem AD wykazuje problemy behawioralne podczas przebiegu choroby.Depresja, zaburzenia snu i (lub) apatia mogą występować wcześnie. Objawy psychotyczne, pobudzenie psychoruchowe, agresja słowna i fizyczna oraz niewłaściwe zachowania seksualne pojawiają się zwykle w późniejszych stadiach demencji.W zaawansowanych stadiach AD u niektórych pacjentów występują również objawy ruchowe, takie jak drżenie, zaburzenia chodu, nietrzymanie moczu i mioklonie. Napady padaczkowe są również bardziej powszechne u pacjentów z AD niż w grupie kontrolnej dopasowanej do wieku. Stadium końcowe AD jest stanem wegetatywnym, w którym celowa aktywność mózgu nie jest widoczna.

do góry

Diagnostyka

Diagnostyka kliniczna

w 1984 roku National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke oraz The Alzheimer ’ s Disease and Related Diseases Association (NINCDS-ADRDA) ustanowiły kryteria diagnostyczne mające na celu poprawę jednorodności badań i klinicznej dokładności diagnozy AD.7,10 chociaż określenie kryteriów diagnostycznych było krytycznym krokiem naprzód, maksymalna specyficzność diagnoz AD w tych ramach jest mniejsza niż 90%, a ostateczne rozpoznanie (wykazanie blaszek amyloidowych i splątań tau) było możliwe tylko przy biopsji lub autopsji.
chociaż ich nazewnictwo i dokładne definicje pozostają nierozstrzygnięte, istnieją trzy wyróżniające się fazy kliniczne u osób z patologią AD (patrz Tabela 1): bezobjawowe (normalne funkcje poznawcze), prodromalne lub łagodne zaburzenia poznawcze (MCI) spowodowane AD (objawy obecne, ale nie na tyle ciężkie, aby wywołać demencję) i Ad demencja (objawy wystarczająco ciężkie, aby zakłócać codzienne czynności). Coraz bardziej oczywiste jest, że faza bezobjawowa AD może trwać kilka lat. Progresja przez te etapy kliniczne jest nieliniowa i wydaje się być pod wpływem gęstości i rozkładu blaszek i splątań oraz wielu innych czynników.

MCI (prodromal) reprezentuje etap choroby, w którym mierzona wydajność poznawcza jest nieprawidłowa, ale nie tak słaba, aby wpływać na zwykły Styl życia i czynności pacjenta. Osoby z MCI są znacznie bardziej narażone na rozwój demencji niż osoby z normalnym poznaniem. Standaryzowane testy neuropsychologiczne są bardzo przydatne podczas tego etapu prodromalnego, ponieważ takie testy mogą pomóc odróżnić normalne starzenie się od nieprawidłowego spadku funkcji poznawczych. Badania neuropsychologiczne mogą również stanowić podstawę do porównania przyszłych wyników poznawczych i mogą pomóc w rozróżnieniu MCI ze względu na AD (AD-MCI) od MCI niezwiązanych z AD.7 nie wszystkie osoby z MCI przejdą do demencji, a coraz więcej dowodów sugeruje, że możliwe do uniknięcia czynniki ryzyka (patrz Epidemiologia) odgrywają ważną rolę w określaniu, czy i jak szybko ktoś przechodzi z AD-MCI do AD demencji. Inne cechy, które przewidują ryzyko progresji z AD-MCI do otępienia AD, obejmują atrofię skroniową mezjalną, uszkodzenie pamięci rozpoznawania w badaniach neuropsychologicznych, status ApoE4, hipometabolizm ciemieniowo-skroniowy w FDG-PET (patrz badania obrazowe) i wyniki płynu mózgowo-rdzeniowego typu ad (CSF) (patrz badania laboratoryjne).4,7

rozpoznanie różnicowe

u osób w wieku 65 lat i starszych najczęstszymi przyczynami otępienia po AD są choroba ciała lewego (LBD) i choroba naczyń mózgowych (vad). Zarówno LBD, jak i VaD mają objawy pokrywające się z objawami AD. Ponadto patologia LBD i VaD często występuje w połączeniu z patologią AD w próbkach z autopsji. U młodszych pacjentów, frontotemporal lobar degeneration (ftld) i otępienie od przewlekłego spożywania alkoholu są również powszechne.11 większość z tych jednostek można odróżnić od AD przez szczegółową historię kliniczną, dokładne badanie i uwagę na kryteria diagnostyczne. Potencjalnie uleczalne warunki, które mogą naśladować lub zaostrzyć otępienie AD obejmują depresję, niedoczynność tarczycy, Niedobór witaminy B12, hipokalcemię, nerwicę (w regionach endemicznych) i wodogłowie o normalnym ciśnieniu. Niektóre leki, szczególnie te z antycholinergicznych, amnestycznych, lub uspokajające właściwości, mogą być cognitoxic.W tabeli 2 wymieniono objawy i oznaki wskazujące na etiologię inną niż AD.

badania obrazowe

w ocenie otępienia zaleca się obrazowanie strukturalne mózgu za pomocą niekontrastowej tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI), ponieważ około 5% pacjentów ma przyczynowe nieprawidłowości strukturalne, które w przeciwnym razie są niewykrywalne.MRI, ze względu na swoją wyższą rozdzielczość przestrzenną, jest bardziej wrażliwy niż CT na VaD, nowotwór i zanik.
do niedawna wykrywanie śladów zmian innych niż AD było jedyną rolą w obrazowaniu strukturalnym. Jednak ostatnie postępy przyniosły użyteczne biomarkery obrazowania AD. Nieproporcjonalny zanik hipokampa i pobliskich struktur skroniowych mezialnych jest powszechny nawet w Ad prodromalnym / MCI i może być wykryty na MRI. Zautomatyzowane pomiary objętościowe objętości hipokampa można porównać z danymi normatywnymi, aby oszacować, w jaki sposób wielkość hipokampa osobnika porównuje się z innymi w ich grupie wiekowej. Ten typ analizy MRI jest w przybliżeniu 85% wrażliwy i specyficzny dla AD, ale nie jest jeszcze szeroko stosowany.7
chociaż nie jest to zalecane w ramach rutynowych badań, obrazowanie funkcjonalne może odgrywać ważną rolę w klinicznie nietypowych przypadkach. Hipometabolizm na FDG-PET płatów ciemieniowych i skroniowych oraz tylnego zakrętu kręgowego jest przydatny do odróżnienia AD od FTLD (w którym regionami hipometabolicznymi są przednie i przednie płaty skroniowe) i LBD (hipometabolizm płata potylicznego), gdy charakterystyczne objawy i oznaki AD są niejednoznaczne lub nieobecne.
obrazowanie PET do osadzania płytki nazębnej Aß jest dostępne, ale drogie i nie jest jeszcze objęte przez większość przewoźników ubezpieczeniowych. Ponieważ amyloid PET wykrywa brak lub obecność agregatów Aß, jest bardzo wrażliwy na AD, dzięki czemu normalny (ujemny) skan amyloidu jest niezgodny z AD. Ważne jest, aby podkreślić, że nieprawidłowy (pozytywny) skan amyloidu wskazuje, że płytki są obecne, ale nie dostarcza informacji o innych patologiach, które mogą być obecne, lub w jakim stopniu funkcja mózgu jest zagrożona.4,7

badania laboratoryjne

rutynowe badania krwi są prawidłowe w AD. Pomiary czynności tarczycy i witaminy B12 są zalecane do oceny wszystkich przypadków otępienia, ze względu na dużą częstość hipokobalaminemii i niedoczynności tarczycy u osób starszych. W nietypowych przypadkach należy rozważyć pomiar wapnia, B1 (tiaminy) i B9 (kwasu foliowego). Badanie na kiłę (RPR) jest zalecane tylko na obszarach endemicznych.
białko CSF, liczba komórek i glukoza są prawidłowe w AD. Analiza CSF dla niskich poziomów Aß1–42 i podwyższonych poziomów fosforylowanego tau jest dostępna w handlu i daje czułość i swoistość wyższą niż 90% dla AD.7 niski Aß i wysoki fosfo-tau są również predykcyjne progresji od AD-MCI do AD demencji.
ponieważ nie mają one żadnych cech specyficznych dla AD, rola diagnostyczna elektroencefalogramu (EEG), badań przewodnictwa nerwowego lub elektromiogramu jest niewielka, chyba że istnieje podejrzenie szczególnego otępienia innego niż ad-np. choroba Creutzfeldta—Jakoba jest związana z nieprawidłowym EEG, hipokobalaminemia może powodować polineuropatię.13

do góry

leczenie

Zarządzanie Poznaniem

nie ma leków, które mogłyby spowolnić postęp AD, chociaż objawowy spadek może być spowolniony przez leki, które są obecnie zatwierdzone przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) (Tabela 3).

inhibitory acetylocholinoesterazy zwiększają poziom ACh w mózgu, opóźniając jego rozpad enzymatyczny. Uzasadnieniem tych zabiegów jest to, że deficyt ACh w AD (patrz Patofizjologia) jest odpowiedzialny za znaczną część dysfunkcji poznawczych. Inhibitory cholinesterazy-donepezil, Galantamina i rywastygmina—są zatwierdzone przez FDA do stosowania w łagodnym i umiarkowanym otępieniu AD. Donepezil i rywastygmina są również zatwierdzone przez FDA do stosowania w ciężkiej otępieniu AD.
memantyna jest antagonistą receptora glutaminianu N-metylo-d-asparaginianu, mającym na celu zmniejszenie ekscytotoksyczności neuronów glutaminergicznych. Jest dopuszczony do stosowania w umiarkowanej do ciężkiej postaci otępienia AD.
leki stosowane w leczeniu otępienia AD wielokrotnie wykazywały statystycznie istotny wpływ na szybkość progresji objawów. Jednak ich ogólny efekt kliniczny jest niewielki i często tymczasowy.14 żadne leki nie są zatwierdzone do leczenia bezobjawowego lub MCI AD.

zarządzanie objawami Niepoznanymi

problemy behawioralne, w tym zaburzenia nastroju, lęk i objawy psychotyczne są dość powszechne w reklamie i są bardziej stresujące dla pacjentów i opiekunów niż objawy poznawcze.9 niemniej jednak, żadne leki nie zostały zatwierdzone przez FDA w leczeniu problemów behawioralnych w reklamie. Ogólnie rzecz biorąc, badania leków psychotropowych, w tym leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe i leki przeciwpsychotyczne przyniosły głównie marginalne wyniki u pacjentów z AD. Wykazano, że leki przeciwpsychotyczne, chociaż czasami skuteczne, powodują zwiększenie częstości nagłych zgonów, ostrej hospitalizacji i zdarzeń naczyniowo-mózgowych, gdy są stosowane do pobudzenia u pacjentów z otępieniem.9,15,16 wzrasta zainteresowanie stosowaniem niefarmakologicznych modyfikacji behawioralnych, takich jak taktyki psychologiczne lub adaptacje środowiskowe.9
należy również wziąć pod uwagę środowisko pacjenta; niektóre badania wykazały zmniejszone zapotrzebowanie na leki przeciwpsychotyczne i ograniczenia fizyczne, jak również zmniejszenie zaburzeń zachowania u pacjentów z AD, którzy przebywają w specjalistycznej opiece nad pamięcią lub na oddziałach otępienia. Edukacja i wsparcie psychospołeczne opiekuna jest integralną częścią zarządzania reklamą. Grupy wsparcia, Opieka wytchnienia, rodzinne zwolnienia lekarskie i inne usługi powinny być dostępne dla opiekunów pacjentów AD.14

powrót na górę

podsumowanie

AD jest najczęstszą z wielu przyczyn demencji, a jej częstość występowania wzrasta na całym świecie. Patologia choroby zaczyna się lata przed zauważalnymi objawami. Neuropsychologiczne, obrazowanie, i badania płynu mózgowo-rdzeniowego może ustalić diagnozę z dużą dokładnością.
chociaż obecnie nie ma metod leczenia, które spowalniałyby proces chorobowy, zarządzanie objawami poznawczymi i behawioralnymi otępienia AD może znacznie poprawić życie pacjentów i ich opiekunów.

• patologia AD składa się z blaszek β-amyloidowych i splątków nerwiakowłókniastych fosfo-tau.
• patologia AD może być obecna u osób bezobjawowych, lekko dotkniętych (MCI) lub obłąkanych.
• chociaż zaawansowany wiek i genetyka są głównymi czynnikami ryzyka, kilka możliwych do uniknięcia czynników ryzyka również przyczynia się do prawdopodobieństwa rozwoju demencji AD.
• nie ma doskonałego testu diagnostycznego dla AD, ale testy neuropsychologiczne, neuroobrazowanie i analiza CSF mogą znacznie zwiększyć dokładność diagnostyczną.
• nie ma lekarstwa na reklamę. Idealne zarządzanie reklamami obejmuje połączenie leczenia objawowego problemów poznawczych, wykrywania i rozsądnej kontroli problemów behawioralnych oraz wsparcia opiekuna.

do góry

do góry