choroby Monogenowe (tabela 1) są rzadkimi chorobami przypisywanymi wariantom genetycznym o dużym wpływie na stan choroby. Ze względu na dużą penetrację takich wariantów choroba jest zazwyczaj dziedziczona w sposób klasyczny (np. dominujący lub recesywny). Najbardziej znanymi monogennymi chorobami układu oddechowego są CF i niedobór α1-antytrypsyny, ale opisano setki rzadkich chorób monogennych wpływających na układ oddechowy. Odsyłamy zainteresowanego czytelnika na stronę internetową Mendelian Inheritance in Man (OMIM), która jest kompleksowym, autorytatywnym i stale aktualizowanym kompendium ludzkich genów i fenotypów genetycznych (patrz dalsza lektura).
| Gen / locus | nazwa genu | chromosom lokalizacja # |
produkt genu: funkcja białka | choroba |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembrane conductance regulator |
7q31. 2 | kanał jonowy: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | zabijanie drobnoustrojów w fagocytach przez wytwarzanie reaktywnych form tlenu |
CGD, autosomalnie recesywnie |
| SFTPC | środek powierzchniowo czynny związany z płucami białko C |
8p21. 3 | białka środka powierzchniowo czynnego są niezbędne dla funkcji płuc, zapobiegając zapaści płuc poprzez obniżenie napięcia powierzchniowego |
zespół niewydolności oddechowej wcześniaka |
| SFTPB | środek powierzchniowo czynny, związany z płucami białko B |
2p11.2 | białka powierzchniowo czynne są niezbędne dla czynności płuc, zapobiegając zapaści płuc poprzez obniżenie napięcia powierzchniowego |
zespół niewydolności oddechowej wcześniaka |
Tabela 1-Monogenowe choroby układu oddechowego (dziedziczone w sposób Mendlowski). Tylko siedem z ponad 100 znanych monogenicznych chorób układu oddechowego przedstawiono jako ilustrację. # : p odnosi się do krótkiego ramienia chromosomu. q odnosi się do długiego ramienia chromosomu. Numery lokalizacji po p i q odzwierciedlają względną odległość do centromerów chromosomów (numeracja według konwencji). CF: mukowiscydoza; POChP: przewlekła obturacyjna choroba płuc; CILD1: dyskineza rzęskowa, pierwotna 1; NADPH: fosforan dinukleotydu nikotynamidoadeninowego; CGD: przewlekła choroba ziarniniakowa.
mukowiscydoza
CF jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym (tzn. obie odziedziczone kopie genu muszą zostać zmutowane, aby choroba mogła powstać; inaczej mówiąc, jedna zdrowa kopia genu jest wystarczająca, aby zapobiec CF), spowodowanej mutacjami w genie transbłonowego regulatora przewodzenia mukowiscydozy (CFTR ) na chromosomie 7. Białko CFTR jest kanałem jonowym, który reguluje transport jonów chlorkowych (Cl -) w komórkach nabłonkowych w drogach oddechowych, a także w trzustce, wątrobie, jelicie i skórze. Opisano ponad 1000 mutacji genu CFTR. W Europie najczęściej występuje mutacja ΔF508 (delecja trzech zasad DNA). Powstałe białko CFTR ma brakujący aminokwas (fenyloalaninę) w pozycji 508. Jedna na 25 osób pochodzenia europejskiego nosi jeden zmutowany allel CFTR, a jedna osoba w 2000-3000 jest dotknięta CF. Różne mutacje CFTR powodują różne defekty białek CFTR, które upośledzają transport chlorków i sodu przez powierzchnie nabłonka, prowadząc do gęstych lepkich wydzielin (np. śluzu lub flegmy).
modulatory i potencjatory CFTR są lekami, które mają na celu skorygowanie podstawowej wady, która prowadzi do CF poprzez modyfikację funkcji białka CFTR. Ponieważ działanie terapeutyczne modulatorów CFTR opiera się na indywidualnych defektach białek, znajomość genotypu obu alleli genu CFTR jest niezbędna do odpowiedniego doboru pacjentów. Na przykład iwakaftor, który został zatwierdzony do stosowania przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków w styczniu 2012 r., celuje w specyficzną mutację CFTR G551D (w której glicyna w pozycji 551 jest podstawiona kwasem asparaginowym), poprawia czynność płuc i zmniejsza objawy ze strony układu oddechowego i zaostrzenia płuc u pacjentów z mukowiscydozą, którzy mają co najmniej jedną mutację CFTR G551D.
niedobór α1-antytrypsyny
α1-antytrypsyna jest inhibitorem proteazy, wytwarzanym głównie w wątrobie, który chroni płuca przed uszkodzeniem proteolitycznym przez enzym elastazy neutrofilowej. α1-antytrypsyna jest kodowana przez gen SERPINA1 (znany również jako PI). Podobnie jak CF, niedobór α1-antytrypsyny jest dziedzicznym zaburzeniem autosomalnym recesywnym, występującym u 1 na 2000-5000 osób w Europie. Zwiększa ryzyko chorób wątroby, POChP i rozedmy płuc. Osoby z dwoma kopiami najcięższej mutacji ” Z ” (genotyp PI ZZ) mają bardzo małe stężenie α1-antytrypsyny w surowicy. Palenie papierosów znacznie zwiększa ryzyko POChP u pacjentów z niedoborem α1-antytrypsyny, co prowadzi do ciężkiej, wczesnej rozedmy płuc z powodu zniszczenia przegrody pęcherzykowej w płucach w wyniku nierównowagi proteazy-przeciwproteazy.
pierwotna dyskineza rzęskowa
pierwotna dyskineza rzęskowa (PCD), lub zespół immotyle rzęsek, jest genetycznie heterogenicznym autosomalnym zaburzeniem recesywnym, spowodowanym utratą funkcji różnych części rzęsek, które wyściełają komórki nabłonkowe błony śluzowej dróg oddechowych i są odpowiedzialne za usuwanie wydzielin i ciał obcych. Pacjenci z PCD cierpią na nawracające infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, często prowadzące do rozstrzału oskrzeli, nieprawidłowego poszerzenia dróg oddechowych. Około połowa osób z PCD ma zespół Kartagenera, w którym PCD łączy się z situs inversus (stan, w którym położenie głównych narządów jest lustrzanym odbiciem normalnego układu).
Inne choroby monogenowe obejmują choroby spowodowane mutacjami w białkach powierzchniowo czynnych, które są kluczowe w zmniejszaniu sił napięcia podczas oddychania. Dysfunkcja surfaktantu spowodowana mutacjami w genach białek surfaktantu prowadzi do zespołu niewydolności oddechowej wcześniaka. Mutacje cytochromu b, enzymu biorącego udział w zabijaniu drobnoustrojów w komórkach fagocytarnych, predysponują osoby do nawracających zakażeń układu oddechowego (patrz punkt dotyczący przewlekłych chorób ziarniniakowych w dalszej części tego rozdziału).
Zobacz cały rozdział podatność genetyczna