Danazol

Farmakodynamikiedit

Danazol posiada złożoną farmakologię, z wieloma mechanizmami działania. Obejmują one bezpośrednie wiązanie i aktywację receptorów hormonów płciowych, bezpośrednie hamowanie enzymów uczestniczących w steroidogenezie oraz bezpośrednie wiązanie i okupację białek nośnikowych hormonu steroidowego, a w konsekwencji wypieranie hormonów steroidowych z tych białek. Lek charakteryzuje się słabym androgenem i anabolikiem, słabym progestagenem, słabą antygonadotropiną, słabym inhibitorem steroidogenezy i funkcjonalnym antyestrogenem.

Modulacja receptorów hormonów steroidowychedit

Danazol jest opisany jako posiadający wysokie powinowactwo do receptora androgenowego (AR), umiarkowane powinowactwo do receptora progesteronowego (PR) i receptora glukokortykoidowego (GR) i słabe powinowactwo do receptora estrogenowego (ER). Jako androgen danazol jest opisany jako słaby, będąc około 200-krotnie słabszy niż testosteron w testach biologicznych. Lek może działać zarówno jako agonista, jak i antagonista PR w zależności od testu biologicznego, co wskazuje, że można go uznać za selektywny modulator receptora progesteronu (SPRM). Chociaż powinowactwo i skuteczność samego danazolu w PR są stosunkowo niskie, etisteron, jeden z głównych metabolitów danazolu, jest opisany jako słaby progestagen (i został zastosowany klinicznie jako progestagen), co prawdopodobnie służy do zwiększenia aktywności progestagennej danazolu in vivo. Aktywność danazolu w ER jest uważana za minimalną, chociaż w bardzo wysokich stężeniach lek może działać znacząco jako agonista ER. Uważa się, że Danazol działa znacząco jako agonista GR, a zatem jako glukokortykoid. Zgodnie z tym może tłumić układ odpornościowy w wystarczających dawkach.

stwierdzono, że Danazol działa jako inhibitor, w różnym stopniu, różnych enzymów steroidogennych, w tym enzymu rozszczepiającego łańcuch boczny cholesterolu, dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej/izomerazy Δ5-4, 17α-hydroksylazy, 17,20-liazy, dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej, 21-hydroksylazy i 11β-hydroksylazy. Stwierdzono również, że jest słabym inhibitorem sulfatazy steroidowej (Ki = 2,3-8.2 µM), enzym, który przekształca DHEA-S w DHEA i siarczan estronu w estron (który następnie może być odpowiednio przekształcony w estron (z androstendionem jako związkiem pośrednim) i estradiol), chociaż w innym badaniu stwierdzono, że jego hamowanie jest silne i potencjalnie istotne klinicznie. Chociaż w sprzeczności z powyższymi danymi, inne badanie wykazało, że danazol słabo hamuje aromatazę, z 44% hamowaniem w stężeniu 10 µM.

zgodnie z hamowaniem steroidogenezy, badania kliniczne wykazały, że danazol bezpośrednio i wyraźnie hamuje steroidogenezę nadnerczy, jajników i jąder in vivo. Stwierdzono, że enzymatyczna produkcja estradiolu, progesteronu i testosteronu jest hamowana.

dla odniesienia, stężenia danazolu w krążeniu mieszczą się w zakresie 2 µM w dawce 600 mg/dobę u kobiet.

zajęcie i obniżenie regulacji protein nośnikowychedytuj

wiadomo, że Danazol wiąże się z dwoma białkami nośnikowymi hormonów steroidowych: globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), która wiąże androgeny i estrogeny; i globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG), która wiąże progesteron i kortyzol. Wiązanie danazolu z SHBG jest uważane za ważniejsze klinicznie. Zajmując SHBG i CBG, danazol zwiększa stosunek wolnego do związanego z białkami osocza testosteronu, estradiolu, progesteronu i kortyzolu. Tabela po prawej stronie pokazuje różnicę w poziomie testosteronu u kobiet przed menopauzą leczonych danazolem.

jak widać, odsetek wolnego testosteronu jest trzykrotnie zwiększony u kobiet leczonych danazolem. Zdolność danazolu do zwiększania poziomu wolnego testosteronu sugeruje, że część jego słabych efektów androgennych pośredniczy pośrednio poprzez ułatwianie aktywności testosteronu i dihydrotestosteronu poprzez wypieranie ich z SHBG. Oprócz wiązania i zajmowania SHBG, danazol zmniejsza również wytwarzanie SHBG w wątrobie, a tym samym poziom SHBG, a zatem może również powodować zmniejszenie regulacji SHBG. Danazol prawdopodobnie zmniejsza wątrobową produkcję SHBG poprzez zmniejszenie estrogenu i zwiększenie aktywności androgennej w wątrobie (ponieważ androgeny i estrogeny zmniejszają się i zwiększają odpowiednio wątrobową syntezę SHBG). Zgodnie z założeniem, że tłumienie SHBG bierze udział w androgennym działaniu danazolu, lek ma działanie synergistyczne, a nie addytywne, androgenne w połączeniu z testosteronem w testach biologicznych (co jest najprawdopodobniej wtórne do zwiększonego poziomu wolnego testosteronu).

warto zauważyć, że 2-hydroksymetyloetisteron, główny metabolit danazolu, krąży w stężeniach 5-10 razy większych niż danazol i jest dwa razy silniejszy od danazolu w wypieraniu testosteronu z SHBG. Jako takie, Większość okupacji SHBG przez danazol może być faktycznie spowodowana tym metabolitem.

aktywność Antygonadotropowaedit

poprzez słabą aktywność progestagenną i androgenną, poprzez aktywację PR i AR w przysadce mózgowej, danazol wywołuje działanie antygonadotropowe. Chociaż nie wpływa znacząco na poziom podstawowego hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) u kobiet przed menopauzą (a zatem nie hamuje głęboko poziomu gonadotropiny lub hormonu płciowego, jak inne, silniejsze antygonadotropiny), lek zapobiega wzrostowi poziomu tych hormonów w połowie cyklu podczas cyklu miesiączkowego. W ten sposób hamuje wzrost poziomu estrogenu i progesteronu w tym czasie i zapobiega owulacji.

mechanizm działania w endometriozieedytuj

ponieważ danazol zmniejsza produkcję i poziom estrogenów, ma funkcjonalne właściwości antyestrogenne. Połączenie jego działania antyestrogennego, androgennego i progestagennego lub antyprogestogennego powoduje zanik endometrium, co łagodzi objawy endometriozy.

efekty u menEdit

u mężczyzn stwierdzono, że danazol hamuje wydzielanie gonadotropin i znacznie obniża poziom testosteronu, prawdopodobnie ze względu na jego działanie jako inhibitora steroidogenezy i antygonadotropiny. Jednak nawet przy najwyższej ocenianej dawce (800 mg/dobę) spermatogeneza pozostała niezmieniona.

biodostępność danazolu jest niska. Ponadto, stężenia danazolu we krwi nie zwiększają się proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem dawek, co wskazuje na wysycenie biodostępności. Po podaniu pojedynczej dawki stwierdzono, że czterokrotne zwiększenie dawki danazolu zwiększyło maksymalne poziomy tylko o 1,3-i 2,2-krotnie, a poziomy pod krzywą o 1,6-i 2,5 – krotnie w Stanach odpowiednio na czczo i po posiłku. Podobne wyniki obserwowano w przypadku przewlekłego podawania. Stwierdzono, że przyjmowanie danazolu z pokarmem (>30 gramów tłuszczu) zwiększa biodostępność i maksymalne poziomy danazolu 3 – do 4-krotnie po podaniu pojedynczej dawki i 2 – do 2, 5-krotnie po podaniu przewlekłym. Po podaniu danazolu maksymalne stężenie występuje po 2 do 8 godzinach, a mediana wynosi 4 godziny. Stężenie danazolu w stanie stacjonarnym osiągane jest po 6 dniach podawania dwa razy na dobę. Danazol jest lipofilowy i może przedzierać się przez błony komórkowe, co wskazuje, że prawdopodobnie rozprowadza się głęboko w przedziałach tkankowych. Objętość dystrybucji danazolu wynosi 3,4 L. wiadomo, że Danazol wiąże się z białkami osocza z albuminami, SHBG i CBG.

Danazol jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy, takie jak CYP3A4. Okres półtrwania w fazie eliminacji leku różnił się w różnych badaniach, ale stwierdzono, że wynosi 3 do 10 godzin po podaniu pojedynczej dawki i 24 do 26 godzin po wielokrotnym podaniu. Głównymi metabolitami danazolu są 2-hydroksymetyloetisteron (znany również jako 2-hydroksymetyldanazol; utworzone przez CYP3A4 i opisane jako nieaktywne) i etisteron (progestagen i androgen), a inne, mniejsze metabolity obejmują δ2-hydroksymetyloetisteron, 6β-hydroksy-2-hydroksymetyloetisteron i δ1-6β-hydroksy-2-hydroksymetyloetisteron. Zidentyfikowano co najmniej 10 różnych metabolitów. Danazol jest wydalany z moczem i kałem, a dwoma głównymi metabolitami w moczu są 2-hydroksymetyloetysteron i etysteron.