Ostrzeżenia
włączone jako część sekcji „Środki ostrożności”
środki ostrożności
zaburzenia sercowo-naczyniowe
podczas leczenia wyłącznie estrogenem zgłaszano zwiększone ryzyko udaru mózgu i zakrzepicy żył głębokich. Podczas leczenia estrogenem i progestagenem zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia PE, DVT, udaru i zawału mięśnia sercowego.
w przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, należy natychmiast przerwać stosowanie estrogenu w skojarzeniu z progestagenem lub bez niego.
należy odpowiednio leczyć czynniki ryzyka wystąpienia choroby naczyń tętniczych (na przykład nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zażywanie tytoniu, hipercholesterolemia i otyłość) i (lub) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) (na przykład żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, otyłość i rumieniowaty układowy).
udar
w badaniu WHI dotyczącym samego estrogenu stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie ryzyka udaru u kobiet w wieku od 50 do 79 lat otrzymujących codziennie CE (0.625 mg) – w monoterapii w porównaniu do kobiet w tej samej grupie wiekowej otrzymujących placebo (45 w porównaniu do 33 na 10 000 kobiet-lat). Zwiększenie ryzyka wykazano w 1 .roku i utrzymywało się. W przypadku wystąpienia udaru lub podejrzenia udaru, należy natychmiast przerwać leczenie wyłącznie estrogenem.
analizy podgrup kobiet w wieku od 50 do 59 lat sugerują brak zwiększonego ryzyka udaru u kobiet otrzymujących CE (0,625 mg)w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (18 w porównaniu z 21 na 10 000 kobiet-lat).1
w badaniu substytucyjnym WHI estrogen plus progestagen stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie ryzyka udaru u kobiet w wieku 50 do 79 lat otrzymujących codziennie CE (0, 625 mg) i MPA (2, 5 mg) w porównaniu z kobietami w tej samej grupie wiekowej otrzymujących placebo (33 w porównaniu z 25 na 10 000 kobiet-lat) . Zwiększenie ryzyka wykazano po pierwszym roku i utrzymywało się.1 W przypadku wystąpienia udaru lub podejrzenia udaru należy natychmiast przerwać leczenie estrogenem i progestagenem.
choroba niedokrwienna serca
w badaniu WHI dotyczącym samego estrogenu nie odnotowano ogólnego wpływu na zdarzenia związane z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) (definiowane jako niezakończony zawał mięśnia sercowego, cichy zawał mięśnia sercowego lub zgon z powodu CHD) u kobiet otrzymujących tylko estrogen w porównaniu z placebo .
analizy podgrup kobiet w wieku od 50 do 59 lat Sugerują statystycznie nieistotne zmniejszenie liczby zdarzeń CHD (samo CE w porównaniu z placebo) u kobiet z mniej niż 10 lat od menopauzy (8 w porównaniu z 16 na 10 000 kobiet-lat).1
w badaniu WHI estrogen plus progestagen stwierdzono statystycznie nieistotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń CHD u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (41 w porównaniu z 34 na 10 000 kobiet-lat).1 zwiększenie ryzyka względnego wykazano w pierwszym roku, a tendencja do zmniejszania ryzyka względnego odnotowano w latach 2-5 .
u kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą serca (N = 2763, średnio 66.7 lat), w kontrolowanym badaniu klinicznym wtórnego zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (badanie zastępujące serce i estrogen/progestagen ), leczenie dobowym CE(0,625 mg) i MPA (2,5 mg) nie wykazało korzyści sercowo-naczyniowych. W okresie obserwacji trwającej średnio 4,1 roku leczenie CE i MPA nie zmniejszało ogólnej częstości występowania zdarzeń CHD u kobiet po menopauzie z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. W 1. roku odnotowano więcej przypadków CHD w grupie leczonej CE i MPA niż w grupie placebo, ale nie w kolejnych latach. Dwa tysiące trzysta dwadzieścia jeden (2321) kobiet z pierwotnego badania HERS zgodziło się wziąć udział w otwartym rozszerzeniu hers, HERS II. średnia obserwacja w HERS II wynosiła dodatkowe 2,7 roku, łącznie 6,8 roku. Częstość występowania zdarzeń CHD była porównywalna wśród kobiet w grupie CE plus MPA oraz w grupie placebo w grupie HERS, HERS II i ogólnie.
żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
w badaniu WHI, w którym stosowano wyłącznie estrogen, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG i ZP) było zwiększone u kobiet otrzymujących codziennie CE (0.625 mg) – w monoterapii w porównaniu z placebo (30 w porównaniu z 22 na 10 000 kobiet-lat), chociaż tylko zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich osiągnęło znaczenie statystyczne (23 w porównaniu z 15 na 10 000 kobiet-lat). Zwiększenie ryzyka zakrzepicy żył głębokich wykazano w ciągu pierwszych 2 lat3 . W przypadku wystąpienia lub podejrzenia ŻChZZ należy natychmiast przerwać leczenie wyłącznie estrogenem.
w badaniu WHI estrogen plus progestagen odnotowano statystycznie znamienny 2-krotnie większy odsetek ŻChZZ u kobiet otrzymujących codziennie CE (0,625 mg) plus MPA (2.5 mg) w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (35 w porównaniu z 17 na 10 000 kobiet-lat). Wykazano również statystycznie istotne zwiększenie ryzyka zarówno DVT (26 w porównaniu z 13 na 10 000 kobiet-lat), jak i PE (18 w porównaniu z 8 na 10 000 kobiet-lat). Zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wykazano w pierwszym roku i utrzymywało się4 . W przypadku wystąpienia lub podejrzenia ŻChZZ należy natychmiast przerwać leczenie estrogenem i progestagenem.
jeśli jest to możliwe, należy przerwać stosowanie estrogenów co najmniej 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym typu związanego ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej lub w okresach długotrwałego unieruchomienia.
nowotwory złośliwe
rak endometrium
u kobiet z macicą zgłaszano zwiększone ryzyko zachorowania na raka endometrium po zastosowaniu nieskutecznej terapii estrogenowej. Ryzyko zachorowania na raka endometrium u osób, u których nie zastosowano estrogenu, jest około 2 do 12 razy większe niż u osób nie przyjmujących estrogenu i wydaje się zależne od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu. Większość badań nie wykazuje znaczącego zwiększonego ryzyka związanego ze stosowaniem estrogenów przez okres krótszy niż 1 rok. Największe ryzyko wydaje się związane z długotrwałym stosowaniem, ze zwiększonym ryzykiem 15-do 24-krotnym przez 5 do 10 lat lub dłużej i wykazano, że ryzyko to utrzymuje się przez co najmniej 8 do 15 lat po przerwaniu leczenia estrogenem.
ważny jest Nadzór kliniczny nad wszystkimi kobietami stosującymi terapię estrogenową lub estrogenową z progestagenem. Należy podjąć odpowiednie środki diagnostyczne, w tym ukierunkowane lub losowe pobieranie próbek endometrium, jeśli jest to wskazane, aby wykluczyć nowotwór złośliwy u kobiet po menopauzie z niezdiagnozowanym uporczywym lub nawracającym nieprawidłowym krwawieniem z narządów płciowych. Nie ma dowodów na to, że stosowanie naturalnych estrogenów powoduje inny profil ryzyka endometrium niż syntetyczne estrogeny o równoważnej dawce estrogenu. Wykazano, że dodanie progestagenu do terapii estrogenowej po menopauzie zmniejsza ryzyko rozrostu endometrium, który może być prekursorem raka endometrium.
rak piersi
najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji o raku piersi u osób przyjmujących tylko estrogen jest badanie WHI dobowego CE (0,625 mg)-samego. W badaniu WHI estrogen-alone, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 7,1 roku, codzienne stosowanie CE-alone nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem inwazyjnego raka piersi 5 .
najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji o raku piersi u użytkowników estrogenu i progesteronu jest badanie WHI dobowego CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Po średniej obserwacji 5.6 lat, estrogen plus progestin substudy zgłaszane zwiększone ryzyko inwazyjnego raka piersi u kobiet, które przyjmowały codziennie CE plus MPA. W tym badaniu, wcześniejsze stosowanie estrogenów-alone lub estrogen plus progestagen terapii zgłoszono przez 26 procent kobiet. Względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,24, a bezwzględne ryzyko wynosiło 41 w porównaniu z 33 przypadkami na 10 000 kobiet-lat, dla CE plus MPA w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które zgłaszały wcześniejsze stosowanie terapii hormonalnej, względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wynosiło 1.Ryzyko bezwzględne wynosiło 46 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-lat, dla CE plus MPA w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które nie zgłosiły wcześniejszego stosowania terapii hormonalnej, względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,09, a bezwzględne ryzyko dla CE plus MPA wynosiło 40 w porównaniu z 36 przypadkami na 10 000 kobiet w latach w porównaniu z placebo. W tym samym badaniu inwazyjne nowotwory piersi były większe, bardziej prawdopodobne, że były dodatnie do węzłów chłonnych i były diagnozowane w bardziej zaawansowanym stadium w grupie CE (0,625 mg) i MPa (2,5 mg) w porównaniu z grupą placebo. Przerzuty występowały rzadko, bez wyraźnej różnicy między obiema grupami. Inne czynniki prognostyczne, takie jak Podtyp histologiczny, stopień i status receptora hormonalnego6, nie różniły się między grupami .
zgodnie z badaniem klinicznym WHI, w badaniach obserwacyjnych odnotowano również zwiększone ryzyko raka piersi w przypadku terapii estrogenem i progestagenem oraz mniejsze zwiększone ryzyko terapii samym estrogenem po kilku latach stosowania. Ryzyko zwiększało się wraz z czasem stosowania i wydawało się, że wraca do wartości wyjściowych w ciągu około 5 lat po zakończeniu leczenia (tylko badania obserwacyjne mają istotne dane na temat ryzyka po zakończeniu leczenia). Badania obserwacyjne sugerują również, że ryzyko raka piersi było większe i stało się widoczne wcześniej w przypadku terapii estrogenem i progestagenem w porównaniu z terapią samą estrogenem. Jednak badania te na ogół nie wykazały znaczących różnic w ryzyku raka piersi między różnymi kombinacjami estrogenów i progestagenów, dawkami lub drogami podawania.
stosowanie samego estrogenu i estrogenu w połączeniu z progestagenem powodowało zwiększenie liczby nieprawidłowych badań mammograficznych wymagających dalszej oceny.
wszystkie kobiety powinny otrzymywać coroczne badania piersi przez pracownika służby zdrowia i wykonywać comiesięczne badania piersi. Ponadto badania mammograficzne powinny być zaplanowane na podstawie wieku pacjenta, czynników ryzyka i wcześniejszych wyników mammografii.
Rak jajnika
badanie substytucyjne WHI estrogen plus progestagen wykazało statystycznie nieistotne zwiększone ryzyko raka jajnika. Po średnio 5,6 roku względne ryzyko raka jajnika dla CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 1,58 . Bezwzględne ryzyko wystąpienia CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 4 w porównaniu z 3 przypadkami na 10 000 kobiet-lat.
metaanaliza 17 prospektywnych i 35 retrospektywnych badań epidemiologicznych wykazała, że u kobiet stosujących terapię hormonalną z powodu objawów menopauzy występuje zwiększone ryzyko raka jajnika. Pierwotna analiza, z wykorzystaniem porównania przypadków z kontrolą, obejmowała 12 110 przypadków raka z 17 prospektywnych badań. Względne ryzyko związane z obecnym stosowaniem terapii hormonalnej wynosiło 1.41 (95% przedział ufności 1, 32 do 1, 50); nie stwierdzono różnicy w szacowaniu ryzyka według czasu trwania ekspozycji(mniej niż 5 lat w porównaniu do 5 lat stosowania przed rozpoznaniem raka). Względne ryzyko związane z połączonym obecnym i ostatnim zastosowaniem (zaprzestanie stosowania w ciągu 5 lat przed rozpoznaniem raka) wynosiło 1,37 (95% CI 1,271,48), a podwyższone ryzyko było znaczące zarówno dla samych estrogenów, jak i produktów estrogenowych z progestagenem. Dokładny czas stosowania terapii hormonalnej związany ze zwiększonym ryzykiem raka jajnika nie jest jednak znany.
prawdopodobna otępienie
w dodatkowym badaniu Whi WHIMS z zastosowaniem estrogenu, populacja 2947 kobiet w wieku od 65 do 79 lat poddanych histerektomii została randomizowana do grupy pacjentów w monoterapii CE (0,625 mg) lub placebo.
po średniej obserwacji trwającej 5,2 roku, u 28 kobiet w grupie przyjmującej wyłącznie estrogen i U 19 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnego otępienia w przypadku stosowania samego CE w porównaniu z placebo wynosiło 1,49 (95% CI, 0,83–2,66). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnego otępienia w przypadku stosowania samego CE w porównaniu z placebo wynosiło 37 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet w latach8 .
w dodatkowym badaniu WHIMS estrogen plus progestagen, populację 4 532 kobiet w wieku od 65 do 79 lat po menopauzie randomizowano do grupy otrzymującej dobowy CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) lub placebo. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4 lata, u 40 kobiet w grupie CE plus MPA i U 21 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnego otępienia dla CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 2,05 (95% CI, 1,21–3,48). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnego otępienia w przypadku CE plus MPA w porównaniu z placebo wynosiło 45 w porównaniu z 22 przypadkami na 10 000 kobiet w roku 8 .
gdy dane z dwóch populacji w badaniach pomocniczych WHIMS estrogen-alone i estrogen plus progestagen zostały zebrane zgodnie z planem w protokole WHIMS, zgłoszone ogólne względne ryzyko prawdopodobnego otępienia wynosiło 1,76 (95% CI, 1,19–2,60). Ponieważ oba badania pomocnicze przeprowadzono u kobiet w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie. 8
choroba pęcherzyka żółciowego
u kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny obserwowano 2-do 4-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia choroby pęcherzyka żółciowego wymagającej operacji.
hiperkalcemia
podawanie estrogenów może prowadzić do ciężkiej hiperkalcemii u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości. Jeśli wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie środki w celu zmniejszenia poziomu wapnia w surowicy.
zaburzenia widzenia
u pacjentów otrzymujących estrogeny zgłaszano występowanie zakrzepicy naczyń siatkówki. Przerwać leczenie w oczekiwaniu na badanie, jeśli występuje nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagły początek proptozy, podwójne widzenie lub migrena. Jeśli badanie wykaże brodawczaka lub zmian naczyniowych siatkówki, estrogeny powinny być trwale przerwane.
dodanie progesteronu gdy kobieta nie miała histerektomii
w badaniach nad dodaniem progesteronu przez 10 lub więcej dni cyklu podawania estrogenu lub codziennie z estrogenem w ciągłym schemacie odnotowano mniejszą częstość występowania rozrostu endometrium, niż spowodowałoby to samo leczenie estrogenem. Przerost endometrium może być prekursorem raka endometrium.
istnieje jednak możliwe ryzyko, które może być związane ze stosowaniem progestyn z estrogenami w porównaniu do schematów stosowania samych estrogenów. Należą do nich zwiększone ryzyko raka piersi.
podwyższone ciśnienie krwi
w niewielkiej liczbie przypadków znaczne zwiększenie ciśnienia krwi przypisywano idiosynkratycznym reakcjom na estrogeny. W dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nie zaobserwowano uogólnionego wpływu estrogenów na ciśnienie krwi.
hipertriglicerydemia
u kobiet z wcześniej występującą hipertriglicerydemią leczenie estrogenami może być związane ze zwiększeniem stężenia trójglicerydów w osoczu, co prowadzi do zapalenia trzustki. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki.
zaburzenie czynności wątroby i (lub) żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie
estrogeny mogą być słabo metabolizowane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U kobiet z żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie związaną ze stosowaniem estrogenów w przeszłości lub z ciążą należy zachować ostrożność, a w przypadku nawrotu należy przerwać podawanie leku.
niedoczynność tarczycy
podawanie estrogenów prowadzi do zwiększenia stężenia globuliny wiążącej tarczycę (TBG). Kobiety z prawidłową czynnością tarczycy mogą zrekompensować zwiększony TBG, wytwarzając więcej hormonów tarczycy, utrzymując w ten sposób wolne stężenia T4 i T3 w surowicy w normalnym zakresie. Kobiety zależne od hormonów tarczycy terapii zastępczej, którzy również otrzymują estrogeny mogą wymagać zwiększonych dawek ich terapii zastępczej tarczycy. U tych kobiet należy monitorować czynność tarczycy, aby utrzymać poziom wolnych hormonów tarczycy w akceptowalnym zakresie.
zatrzymanie płynów
estrogeny mogą powodować pewien stopień zatrzymania płynów. Kobiety z warunkami, które mogą mieć wpływ na ten czynnik, takie jak zaburzenia czynności serca lub nerek, wymagają uważnej obserwacji, gdy przepisywany jest sam estrogen.
hipokalcemia
leczenie estrogenem należy stosować ostrożnie u kobiet z niedoczynnością przytarczyc, ponieważ może wystąpić hipokalcemia wywołana przez estrogeny.
zaostrzenie endometriozy
u kobiet leczonych po histerektomii wyłącznie estrogenem zgłaszano przypadki złośliwej transformacji resztkowych implantów endometrium. U kobiet, o których wiadomo, że po histerektomii występują resztki endometriozy, należy rozważyć dodanie progestagenu.
dziedziczny obrzęk naczynioruchowy
egzogenne estrogeny mogą nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.
zaostrzenie innych schorzeń
terapia estrogenowa może powodować zaostrzenie astmy, cukrzycy, padaczki, migreny, porfirii, tocznia rumieniowatego układowego i naczyniaków wątroby i powinna być stosowana ostrożnie u kobiet z tymi schorzeniami.
nadwrażliwość na światło
w badaniach klinicznych nie oceniano wpływu bezpośredniej ekspozycji na słońce w miejscach aplikacji produktu Divigel.
stosowanie kremów przeciwsłonecznych i roztworów do stosowania miejscowego
badania przeprowadzone przy użyciu innych zatwierdzonych produktów do stosowania miejscowego w żelach estrogenowych wykazały, że filtry przeciwsłoneczne mogą zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na miejscowo stosowane żele estrogenowe.
wpływ filtrów przeciwsłonecznych i innych preparatów do stosowania miejscowego na ogólnoustrojową ekspozycję produktu Divigel nie był oceniany w badaniach klinicznych.
Łatwopalność Żeli Na Bazie Alkoholu
Żele Na Bazie Alkoholu Są Łatwopalne.
unikaj ognia, płomienia lub palenia, dopóki żel nie wyschnie.
nie zaleca się zamykania obszaru, w którym stosowany jest miejscowy produkt leczniczy z odzieżą lub innymi barierami, dopóki żel nie zostanie całkowicie wysuszony.
możliwość przenoszenia estradiolu i skutki przemywania
istnieje możliwość przeniesienia leku z jednej osoby na drugą po fizycznym kontakcie z miejscami podania produktu Divigel. W badaniu oceniającym zdolność do przenoszenia u mężczyzn na podstawie kontaktów z kobietami stwierdzono pewne zwiększenie stężenia estradiolu w stosunku do wartości wyjściowych u mężczyzn; jednak stopień przenoszenia w tym badaniu był niejednoznaczny. Pacjentom zaleca się unikanie kontaktu skóry z innymi pacjentami do czasu całkowitego wyschnięcia żelu. Miejsce aplikacji należy zakryć (ubrać) po wyschnięciu.
przemywanie miejsca podania wodą z mydłem 1 godzinę po aplikacji spowodowało zmniejszenie o 30 do 38% średniej całkowitej 24-godzinnej ekspozycji na estradiol. Dlatego pacjenci powinni powstrzymać się od mycia miejsca nałożenia przez co najmniej jedną godzinę po nałożeniu.
badania laboratoryjne
stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy i estradiolu nie okazały się przydatne w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych.
interakcje między lekami a badaniami laboratoryjnymi
przyspieszony czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny i czas agregacji płytek; zwiększona liczba płytek krwi; zwiększone czynniki II, VII antygen, VIII antygen, VIII aktywność koagulantów, IX, X, XII, kompleks VII-X, kompleks II-VII-X i beta-tromboglobulina; zmniejszone poziomy anty-czynnika Xa i antytrombiny III, zmniejszona aktywność antytrombiny III; zwiększone poziomy fibrynogenu i fibrynogenu; zwiększony antygen i aktywność plazminogenu.
zwiększenie stężenia globuliny wiążącej tarczycę (TBG) prowadzące do zwiększenia całkowitego stężenia hormonów tarczycy we krwi, mierzonego metodą jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub metodą radioimmunologiczną) lub stężenia T3 metodą radioimmunologiczną. Wchłanianie żywicy T3 jest zmniejszone, co odzwierciedla podwyższony TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 są niezmienione. Kobiety stosujące terapię zastępczą tarczycy mogą wymagać większych dawek hormonów tarczycy.
inne białka wiążące mogą być zwiększone w surowicy, na przykład globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG), globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia całkowitej liczby krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenie wolnych hormonów, takich jak testosteron i estradiol, może być zmniejszone. Może wystąpić zwiększenie stężenia innych białek osocza (angiotensynogen/substrat reniny, Alfa-lantitrypsyna, Ceruloplazmina).
zwiększenie stężenia podfrakcji cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i cholesterolu hdl2 w osoczu, zmniejszenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości( LDL), zwiększenie stężenia trójglicerydów.
upośledzona tolerancja glukozy.
informacje dotyczące porad dla pacjentów
zaleca pacjentowi przeczytanie zatwierdzonych przez FDA etykiet dla pacjentów (informacje o pacjencie i instrukcje użytkowania).
krwawienie z pochwy
poinformuj kobiety po menopauzie o znaczeniu jak najszybszego zgłaszania krwawienia z pochwy swojemu świadczeniodawcy .
możliwe ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem wyłącznie estrogenem
poinformuj kobiety po menopauzie o możliwych ciężkich działaniach niepożądanych związanych z leczeniem wyłącznie estrogenem, w tym zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego, nowotworach złośliwych i prawdopodobnym otępieniu .
możliwe mniej poważne, ale częściej występujące działania niepożądane związane z leczeniem wyłącznie estrogenem
poinformuj kobiety po menopauzie o możliwych mniej poważnych, ale częstych działaniach niepożądanych związanych z leczeniem wyłącznie estrogenem, takich jak krwotok, tkliwość piersi, grzybica pochwy, zapalenie nosogardzieli i zakażenie górnych dróg oddechowych.
Toksykologia Niekliniczna
Rakotwórczość, mutageneza, upośledzenie płodności
długotrwałe ciągłe podawanie naturalnych i syntetycznych estrogenów u niektórych gatunków zwierząt zwiększa częstość występowania raków piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby.
stosowanie w określonych populacjach
ciąża
podsumowanie ryzyka
produkt Divigel nie jest wskazany do stosowania w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu Divigel u kobiet w ciąży; jednak badania epidemiologiczne i metaanalizy nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych narządów płciowych lub pozaustrojowych (w tym wad serca i wad zmniejszenia kończyn) po ekspozycji na złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (estrogeny i progestyny) przed zapłodnieniem lub we wczesnym okresie ciąży.
Laktacja
podsumowanie ryzyka
produkt Divigel nie jest wskazany do stosowania u kobiet o potencjale rozrodczym. Estrogeny są obecne w mleku kobiecym i mogą zmniejszać produkcję mleka u kobiet karmiących piersią. Zmniejszenie to może wystąpić w dowolnym momencie, ale jest mniej prawdopodobne po prawidłowym karmieniu piersią.
stosowanie u dzieci
produkt Divigel nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem dzieci.
stosowanie w podeszłym wieku
nie stwierdzono wystarczającej liczby kobiet w podeszłym wieku biorących udział w badaniach z zastosowaniem produktu Divigel w celu ustalenia, czy kobiety w wieku powyżej 65 lat różnią się od młodszych pacjentów w odpowiedzi na produkt Divigel.
badania Women ’ s Health Initiative
w badaniu WHI-sam estrogen (dobowy sam CE w porównaniu z placebo) stwierdzono wyższe względne ryzyko udaru u kobiet w wieku powyżej 65 lat .
w badaniu substytucyjnym WHI estrogen plus progestagen (dobowe CE plus MPa w porównaniu z placebo) stwierdzono większe względne ryzyko udaru pozapalnego i inwazyjnego raka piersi u kobiet w wieku powyżej 65 lat .
The Women ’ s Health Initiative Memory Study
w badaniach pomocniczych WHIMS u kobiet w wieku od 65 do 79 lat po menopauzie stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia prawdopodobnego otępienia u kobiet otrzymujących estrogen w monoterapii lub estrogen w skojarzeniu z progestagenem w porównaniu z placebo .
ponieważ oba badania pomocnicze przeprowadzono u kobiet w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie. 8
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonalna po menopauzie i ryzyko chorób układu krążenia według wieku i lat od menopauzy. JAMA.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Koniugowane estrogeny koni i choroba niedokrwienna serca. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Zakrzepica żylna i sprzężony estrogen koński u kobiet bez macicy.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman m i in. Estrogen Plus progestagen i ryzyko zakrzepicy żylnej. JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Wpływ sprzężonych estrogenów koniowatych na raka piersi i badania mammograficzne u kobiet po menopauzie z histerektomią. JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Wpływ estrogenu Plus progestagen na raka piersi i mammografii u zdrowych kobiet po menopauzie. JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Wpływ estrogenu Plus progestagen na nowotwory ginekologiczne i związane z nimi procedury diagnostyczne. JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Sprzężone estrogeny koni i częstość występowania prawdopodobnego otępienia i łagodnych zaburzeń funkcji poznawczych u kobiet po menopauzie. JAMA. 2004;291:2947–2958.