uzdolniony do gry na perkusji, fortepianie i trąbce, Vincent początkowo aspirował do kariery muzycznej, a za dnia był muzykiem studyjnym, który pracował z wieloma artystami nagraniowymi, takimi jak Paul Anka i Del Shannon. Vincent miał swój własny zespół jazzowy, który grał wieczorami, ” Frank Vincent and the Aristocats.”W 1969 roku zespół Vincenta potrzebował pianisty, aby zapewnić sobie rezerwację, ale Vincent zatrudnił Joe Pesci do gry na gitarze. Gdy popularność lounge music słabła, Vincent i Pesci zamiast tego zamienili się w stand-up comedy, występując jako „Vincent i Pesci” w latach 1970-1976. Ich występ łączył podwójne wybryki inspirowane Abbottem i Costello z komedią obelg w stylu Dona Ricklesa, która okazała się popularna wśród tłumów. W tym czasie obaj mężczyźni rozwinęli silną przyjaźń zawodową i osobistą. Vincent i Pesci pojawili się później w niskobudżetowym filmie gangsterskim The Death Collector (1976), gdzie zostali zauważeni przez Roberta De Niro. De Niro powiedział Martinowi Scorsese o Vincencie i Pescim; Scorsese był pod wrażeniem ich występów i zatrudnił Vincenta do roli drugoplanowej w Raging Bull (1980), w którym po raz kolejny pojawił się z Pescim i zagrał z De Niro. Vincent wkrótce potem pojawił się w małych rolach w dwóch filmach Spike ’ a Lee: Do The Right Thing (1989) i Jungle Fever (1991) (w tym ostatnim zagrał obelżywego patriarchę włosko-amerykańskiej rodziny).
jednym z jego znaczących występów w zagranicznych filmach był film Juana José Jusida Made in Argentina, w którym zagrał Vito, bogatego biznesmena z Manhattanu, który zaprzyjaźnia się z doradcą od uzależnień, który leczył jego syna.
Vincent był często obsadzany w roli gangstera. Na przykład w filmie Scorsese Goodfellas (1990) zagrał Billy ’ ego Battsa, człowieka stworzonego w rodzinie przestępczej Gambino; zagrał także rolę w filmie Scorsese Casino (1995) jako Frank Marino (na podstawie prawdziwego gangstera Franka Cullotty), Pomocnik postaci Pesci.
w 1996 roku Vincent pojawił się w teledysku do piosenki rapera Nas ” Street Dreams.”W filmie telewizyjnym” Gotti „(1996) Vincent zagrał Roberta „D. B.” DiBernardo, współpracownika szefa mafii Johna Gottiego, którego życie opisał w filmie. W serialu HBO Rodzina Soprano zagrał główną rolę, jako Phil Leotardo, bezwzględny nowojorski gangster, który jako szef fikcyjnej rodziny Lupertazzi stał się głównym antagonistą serialu w ostatnim sezonie.
w 1999 roku zdobył nagrodę Italian American Entertainer of the Year. Innym odnotowanym występem jest jego pojawienie się w filmie remedium (2003).
w 2003 Vincent wcielił się w postać Danny 'ego Santiniego w filmie This Thing of Ours, którego producentem był Sonny Franzese, długoletni gangster i podwładny rodziny Colombo, a reżyserem był Genovese crime family capo Danny Provenzano (wnuk Anthony’ ego Provenzano). Jeszcze w tym samym roku Vincent zeznawał w sądzie w imieniu Provenzano w sprawie uchylenia wyroku; Provenzano odbywał 10-letni wyrok za wymuszenia i inne zarzuty.
jedna z lżejszych ról Vincenta była w brytyjskiej reklamie telewizyjnej samochodów Peugeot. Na początku 2005 roku pojawił się w irlandzkiej telewizji w serii reklam Dla Irish bank Permanent TSB.
w grach wideo, Vincent wyraził postać bossa mafii Salvatore Leone W grze wideo Grand Theft Auto III (2001). Później powtórzył tę rolę w Grand Theft Auto: San Andreas (2004) i Grand Theft Auto: Liberty City Stories (2005).
w 2006 roku wydał książkę „a Guy’ s Guide to Being a Man 's Man to positive reviews”. Jego idolem był Dean Martin. Wydał również linię ręcznie zwijanych cygar, które mają jego zdjęcie w widocznym miejscu na zespole.
zagrał porucznika Marino w niezależnym filmie The Tested (2008) w reżyserii Russella Costanzo. W następnym roku wystąpił u boku Steve ’ a Schirripy w serialu Gwiezdne Wrota „Vegas” (2009). Rok później wystąpił w Chicago Overcoat (2009) jako główny bohater.
w 2013 roku wystąpił w hitowej serii komiksowej IDW Publishing Killogy stworzonej przez Alana Roberta z Life of Agony jako Sally Sno Cones u boku Marky ’ ego Ramone z Ramones. Serial był nominowany w Ghastly Awards dla najlepszego Mini-serialu i zdobył wiele Horror comic Awards od Horror News Network. W 2014 roku komiks został zaadaptowany na animację 3D do serialu animowanego Killogy, w którym głos oddali twórcy oryginalnej serii komiksowej.
mieszkaniec Nutley w stanie New Jersey, Vincent wykorzystał swoje umiejętności perkusyjne w improwizowanym występie na świątecznym koncercie w miasteczku.