Gen transportera serotoniny i depresja

dlaczego niektórzy ludzie rozwijają poważne zaburzenia depresyjne, a inni nie jest złożonym i nie dobrze zrozumiałym procesem. Omówiono kilka czynników przyczyniających się do depresji, wśród nich:

zmienność genetyczna: osoby posiadające jedną lub dwie kopie specyficznego allelu ryzyka na jednym lub więcej „genach/genach depresji” mają większe ryzyko wystąpienia depresji.

: Negatywne wydarzenia życiowe, takie jak trauma, zaniedbania lub nadużycia zwiększają ryzyko wystąpienia depresji.

interakcje w zależności od środowiska: negatywne zdarzenia życiowe prowadzą do depresji tylko u osób o określonej konfiguracji genetycznej, która sprawia, że są one podatne na ryzyko rozwoju depresji.

Gen najczęściej związany z depresją jest gen transportera serotoniny SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotonina jest neuroprzekaźnikiem wpływającym na wiele procesów fizjologicznych i funkcji poznawczych mózgu, w tym nastroju i emocji, dlatego została powiązana z zaburzeniami nastroju, takimi jak depresja. Rzeczywiście, niski poziom serotoniny był związany z obniżonym nastrojem (Jenkins et al., 2016), a selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są najczęściej przepisywanymi lekami przeciwdepresyjnymi. SSRI blokują wychwyt zwrotny serotoniny podczas komunikacji komórkowej w mózgu, zwiększając dostępność serotoniny, a tym samym teoretycznie pomagając zmniejszyć depresję.

w związku z tym pomysł, że Gen transportera serotoniny może wpływać na ryzyko depresji lub nasilenie, intuicyjnie miał sens. W szczególności wielu naukowców skupiło się na tak zwanym polimorfizmie 5-HTTLPR w regionie promotora genu transportera serotoniny, aby zbadać wpływ tego genu na depresję. Polimorfizm genetyczny oznacza, że w określonym miejscu w genomie różni ludzie mogą mieć niewielkie różnice w DNA, które mogą wpływać na to, jak dobrze białko, które produkuje gen, może wykonywać swoją pracę. W przypadku polimorfizmu 5-HTTLPR występuje allel Krótki (S) I allel długi (l). Już w latach 90. naukowcy wykazali, że osoby z dwoma lub jednym krótkim allelem mają większą szansę na rozwój depresji niż osoby z dwoma długimi allelami, ponieważ krótki allel prowadzi do zmniejszonej ekspresji transportera serotoniny (Collier et al., 1996).

to wstępne badanie wywołało zainteresowanie polimorfizmem 5-HTTLPR, ale nie wszystkie prace empiryczne mogły znaleźć wyraźne skojarzenie. W 2003 roku zaskakujące odkrycie pozornie rozwiązało tę kontrowersję. W szeroko cytowanym badaniu Caspi i współpracownicy byli w stanie wykazać, że wpływ genotypu polimorfizmu 5-HTTLPR na depresję był moderowany przez tak zwaną interakcję genu według środowiska (Caspi et al., 2003). Oznacza to, że genotyp miałby wpływ tylko wtedy, gdy osoby były również poddawane określonym warunkom środowiskowym. W szczególności naukowcy odkryli, że osoby różnie reagowały na wysoce stresujące wydarzenia życiowe, w zależności od genotypu 5-HTTLPR. Osoby z co najmniej jednym krótkim allelem na polimorfizmie 5-HTTLPR rozwinęły więcej objawów depresyjnych, jeśli doświadczyły wysoce stresującego zdarzenia życiowego niż osoby z dwoma długimi allelami. Jednak bez stresującego wydarzenia życiowego genotyp nie miał wpływu na prawdopodobieństwo wystąpienia depresji.

badanie to dodatkowo zwiększyło zainteresowanie polimorfizmem 5-HTTLPR i jego związkiem z depresją, prowadząc do dalszych badań na ten temat. Jednak problemem wielu z tych badań było to, że ich rozmiary próbek były porównywalnie małe dla badań genetycznych, co potencjalnie prowadziło do błędnych wyników i nadmiernych efektów.

prawie dziesięć lat temu, Risch i współpracownicy (Risch et al., 2009) przeprowadził tzw. metaanalizę, statystyczną integrację badań empirycznych. Przeanalizowali oni 14 badań nad polimorfizmem 5-HTTLPR i jego związkiem z depresją oraz nad tym, czy związek ten był pod wpływem stresujących wydarzeń życiowych, jak sugerowali Caspi i wsp. (2003). Ich wynik był jasny: podczas gdy bardziej stresujące wydarzenia życiowe prowadziły do wyższego ryzyka depresji, nie stwierdzono wpływu genotypu 5-HTTLPR na depresję i nie stwierdzono wpływu interakcji genotypu ze stresującymi wydarzeniami życiowymi w zależności od środowiska.

pomimo tego odkrycia, od 2009 r.opublikowano setki badań nad polimorfizmem i depresją 5-HTTLPR (wyszukiwarka naukowa PubMed wymienia ponad 800 trafień dla szukanego terminu „depresja 5-HTTLPR” na początku maja 2019 r.). Nowe badanie niedawno opublikowane przez Richarda Border i współpracowników w American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019), którego celem było rozstrzygnięcie kontrowersji dotyczących tego, czy genotyp 5-HTTLPR wpływa na depresję i czy istnieje interakcja między tym genotypem a stresującymi wydarzeniami życiowymi raz na zawsze. Aby uniknąć problemów statystycznych z poprzednich badań, uzyskano dane z kilku dużych zbiorów danych genetycznych dostępnych dla badaczy, co doprowadziło do wielkości próby kilkuset tysięcy osobników. Wyniki analizy były również jasne: Nie było dowodów statystycznych na związek między polimorfizmem 5-HTTLPR a depresją, a także nie było dowodów na to, że traumatyczne wydarzenia życiowe lub niekorzystne warunki społeczno-ekonomiczne mogą wskazywać na interakcję genu po środowisku z tym genotypem.

to, oczywiście, nie oznacza, że nie ma związku między serotoniny i depresji (tam wyraźnie jest, jak wynika z sukcesu leczenia SSRI), ale nadaje dalsze wsparcie dla pojawiających się wglądu w genetyce psychiatrii: Choroba psychiczna jest bardzo złożonym procesem, na który prawdopodobnie wpływa duża liczba efektów genetycznych i pozagenowych. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby pojedyncze zmiany genetyczne, takie jak polimorfizm 5-HTTLPR, miały ogromny wpływ na to, czy dana osoba rozwija depresję lub jakąkolwiek inną formę choroby psychicznej. Przyszłe badania genetyczne psychiatrii będą musiały uwzględnić tę złożoność, analizując zmienność genetyczną w całym genomie i epigenomie i odnosząc ją do choroby psychicznej (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Zdjęcie: Manuela Durson/