Hemoglobinopatie

czy jesteś pewien, że twój pacjent ma hemoglobinopatię? Jakie są typowe wyniki tej choroby?

termin hemoglobinopatia odnosi się do wielu dziedzicznych zaburzeń, które wynikają z mutacji w genach globiny (alfa, beta lub gamma). Mutacje te powodują zmniejszenie produkcji lub zmianę struktury cząsteczki hemoglobiny (Hb). Wiele wariantów Hbs działa normalnie i nie ma żadnych konsekwencji klinicznych, ale można je wykryć podczas rutynowych badań przesiewowych noworodków. Inne hemoglobinopatie mogą powodować zaburzenia kliniczne, najczęściej sierpowatokrwinkowe i zespoły talasemii.

mutacje Beta-globiny, które powodują niedokrwistość sierpowatokrwinkową i talasemię beta, zwykle nie mają objawów w okresie noworodkowym ze względu na wysoki poziom hemoglobiny płodu (Hb F) i niski poziom Hb u dorosłych po urodzeniu. Warunki te są często diagnozowane z powodu nieprawidłowych wyników badań przesiewowych noworodków.

delecje genów Alfa globiny mogą występować w okresie noworodkowym z niedokrwistością i (lub) względną mikrocytozą (nienaruszone noworodki mają zwiększoną średnią objętość krwinek w porównaniu z dorosłymi); nasilenie zależy od liczby genów Alfa dotkniętych (1-4). Ciężka niedokrwistość i hydrops fetalis (uogólniony obrzęk, wodobrzusze, opłucnej i osierdziowej wysięk) wynik, gdy nie funkcjonalne geny alfa są obecne (zazwyczaj 4 geny usunięte), podczas gdy łagodna niedokrwistość z czerwonych krwinek mikrocytoza, często w przypadku braku objawów klinicznych, jest postrzegana, gdy dwa lub trzy geny alfa są niefunkcjonalne.

wykryta mutacja genu Alfa globiny (HB Hasharon) powoduje niestabilne stężenie Hb, które powoduje hemolizę w okresie noworodkowym. Objawy to bladość i żółtaczka.

mutacje genu Gamma globiny mogą objawiać się objawami w okresie noworodkowym. Objawy te obejmują bladość, żółtaczkę/hiperbilirubinemię, powiększenie śledziony i sinicę.

mutacje hemoglobiny u płodu

Hb F składa się z dwóch łańcuchów alfa i dwóch gamma globin. W momencie urodzenia większość produkcji Hb to HB F, podczas gdy występują niewielkie ilości HB u dorosłych. Mutacje genu Gamma globiny są rzadkie i obejmują:

mutacje prowadzące do powstania niestabilnego Hb i hemolizy (np. Hb F). Objawy obejmują żółtaczkę, bladość i mocz w Kolorze herbaty. Niedokrwistość hemolityczna jest często łagodna do umiarkowanej.

mutacje powodujące sinicę (np. Hb FM-Osaka, HB FM-Fort Ripley, HB F-Circleville i HB F Toms River). Mutacje te powodują zwiększenie stężenia methemoglobiny (powstałej, gdy żelazo w Hem jest utleniane z żelaza (Fe+2) do żelaza (Fe+3)) lub zwiększenie powinowactwa tlenowego nieprawidłowego Hb. Noworodki chorują na sinicę, ale poza tym mają się dobrze klinicznie. Często w rodzinie występuje sinica noworodków, która ustępuje w ciągu pierwszych dwóch miesięcy życia. Ważne jest, aby postawić diagnozę, aby uniknąć niepotrzebnych procedur diagnostycznych i zabiegów.

jaka inna choroba / stan dzieli niektóre z tych objawów?

niedokrwistość z mikrocytozą może być spowodowana niedoborem żelaza spowodowanym przewlekłym krwawieniem płodowo-matczynym.

mutacje Hb F powodujące niestabilność Hb i hemolizę występują rzadko, a wobec braku takiej mutacji w wywiadzie rodzinnym, należy najpierw rozważyć inne przyczyny.

przyczyny niedokrwistości i hiperbilirubinemii u noworodków obejmują następujące:

choroba hemolityczna noworodka z powodu niezgodności ABO, Rh lub mniejszej grupy krwi

niedobory enzymów czerwonych krwinek, w tym niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, niedobór kinazy pirogronianowej

wady błon czerwonych krwinek, w tym dziedziczna sferocytoza i dziedziczna elliptocytoza

infantylna pyknocytoza (rzadka choroba powodująca przemijającą neonatalną niedokrwistość hemolityczną

rzadkie niedokrwistości, takie jak wrodzona niedokrwistość dyserytropoietyczna

posocznica

przyczyny sinicy obejmują następujące elementy:

hipoksemia / choroba płuc

choroba serca

Methemoglobinemia (niedobór reduktazy methemoglobiny, produkcja methemoglobiny wywołana toksyną)

co spowodowało rozwój tej choroby w tym czasie?

mutacje genu globiny są dziedziczone

noworodki wytwarzają głównie Hb F (składające się z dwóch alfa i dwóch cząsteczek gamma globiny), a nie dorosłą postać Hb (złożoną z dwóch łańcuchów alfa i dwóch beta globin).

mutacje Beta-globiny (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, beta-talasemias), chociaż obecne przy urodzeniu, zwykle nie wykazują objawów w okresie noworodkowym. W ciągu pierwszych 6 miesięcy życia produkcja gamma globiny (Hb F) słabnie i jest zastępowana przez produkcję beta globiny. Tak więc objawy Beta-hemoglobinopatii zwykle rozwijają się po pierwszych kilku miesiącach życia. Zaburzenia te są często odkrywane podczas badań przesiewowych noworodków.

mutacje lub delecje genu Alfa globiny można wykryć w okresie noworodkowym, ponieważ Hb F składa się z łańcuchów alfa i gamma globin. Ponieważ Alfa globina występuje również w postaci dorosłej Hb, nieprawidłowości te utrzymują się po zmianie produkcji Hb u płodu na dorosłą.

większość mutacji w talasemii Alfa to duże delecje. W talasemii Alfa dwa geny Alfa mogą zostać usunięte na tym samym chromosomie (często u Azjatów) lub jeden z dwóch genów alfa na chromosomie może zostać usunięty (często u Afrykanów).

choroba Hb H (trzy brakujące geny Alfa) występuje najczęściej u osób pochodzenia Południowo-Wschodniego.

gdy cztery geny alfa są usuwane (brak produkcji Alfa globiny), ciężka niedokrwistość rozwija się w macicy i zazwyczaj prowadzi do hydrops płodu i śmierci, chyba że podano transfuzje In utero.

mutacje w genie Gamma globiny pojawią się w okresie noworodkowym, ponieważ większość wytwarzanego Hb to Hb F. nieprawidłowości ulegną jednak poprawie w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia wraz z przejściem na produkcję dorosłego Hb.

jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby potwierdzić diagnozę? Jak należy interpretować wyniki?

morfologia krwi (CBC)

łagodna niedokrwistość i mikrocytoza są widoczne, gdy brakuje trzech genów alfa i średnia krwinkowa Hb jest również zmniejszona. Analiza morfologiczna krwinek czerwonych wykazuje anizocytozę i hipochromię. Morfologia może być normalne w okresie noworodkowym wykazują łagodną mikrocytozę z lub bez łagodnej niedokrwistości, gdy brakuje dwóch genów Alfa (cecha talasemia Alfa).

z mutacją Hb F prowadzącą do niestabilnego Hbs, można zaobserwować niedokrwistość (często normocytową w zależności od wieku) z retikulocytozą. Procent jąder czerwonych krwinek może być również podwyższony.

niektóre mutacje Hb F, które powodują sinicę, mogą również powodować niedokrwistość hemolityczną, z łagodną niedokrwistością i retikulocytozą.

Panel chemiczny

stężenie bilirubiny całkowitej, bilirubiny pośredniej, dehydrogenazy mleczanowej i transaminazy asparaginianowej może być zwiększone w wyniku hemolizy z mutacjami HbF, które powodują niestabilne stężenie Hb.

Identyfikacja hemoglobiny i ilościowa

można zastosować szereg technik do identyfikacji i ilościowego określenia nieprawidłowych Hbs, w tym elektroforezy octanu celulozy i żelu agarozowego, wysokosprawnej chromatografii cieczowej i ogniskowania izoelektrycznego. Dwa ostatnie testy są stosowane w większości programów badań przesiewowych noworodków. Niektóre nieprawidłowe Hbs można zidentyfikować za pomocą tych technik, podczas gdy inne mogą nie być zidentyfikowane, ponieważ pasmo przebiega z normalnym pasmem Hb.

w chorobie sierpowatokrwinkowej wykazano wzór FS (homozygotyczna choroba SS lub talasemia s-beta 0) lub FSC (choroba SC) lub FSA (talasemia s-beta+).

w przypadku talasemii Beta występuje tylko wzorzec ” F ” (brak produkcji Hb A), chociaż dzieci z mutacjami beta+ mogą wykazywać pewien wzorzec Hb a (wzorzec FA).

w przypadku delecji genów Alfa wykazano tetramery gamma globiny (HB Barts). Określenie ilości Bartów Hb u noworodka pozwala oszacować, choć nie jest precyzyjne, liczbę brakujących genów Alfa-globiny.

• brak jednego genu alfa: 1% -2% HB Barts

• brak dwóch genów alfa: 2% -10% HB Barts

• brak trzech genów Alfa: 20% -30% HB Barts

• brak czterech genów Alfa: ponad 80% HB Barts

niektóre mutacje genu gamma globiny spowodują zmianę mobilności elektroforetycznej. Nieprawidłowa wartość Hb często stanowi od 5% do 30% wartości Hb.

poziom methemoglobiny będzie podwyższony w niektórych mutacjach gamma globiny, które powodują sinicę.

krzywa dysocjacji hemoglobiny tlenowej (P50) może być pomocna w celu wykazania zwiększonego powinowactwa tlenu do mutacji genu globiny, które powodują sinicę.

do wykrywania niestabilnych hemoglobin można stosować specjalne testy z użyciem stabilności termicznej lub izopropanolu.

analiza DNA genu globiny może być wykorzystana do potwierdzenia mutacji.

czy badania obrazowe byłyby pomocne? Jeśli tak, to które?

badania obrazowe na ogół nie są pomocne. Radiografia klatki piersiowej i echokardiografia mogą być stosowane w ocenie sinicy niemowląt do oceny choroby układu krążenia.

jeśli jesteś w stanie potwierdzić, że pacjent ma hemoglobinopatię, jakie leczenie należy rozpocząć?

w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej profilaktykę penicyliny (125 mg doustnie dwa razy na dobę) należy rozpocząć w wieku 2-3 miesięcy. Dziecko powinno zostać skierowane do programu sierpowatokrwinkowego, jeśli jest dostępny. Wczesne poradnictwo obejmuje omówienie hiposplenia i ryzyka infekcji, znaczenie terminowych szczepień i demonstracji palpacji śledziony, a także poradnictwo genetyczne.

noworodki z talasemią beta wymagają ścisłej obserwacji w ciągu pierwszych lat życia w celu wzrostu i rozwoju, rozwoju zmian kostnych twarzy (rozrost szczęki i czołowe kręcenie) i monitorowania poziomu Hb. Objawy często rozwijają się między 3 A 18 miesiącem, gdy produkcja HB F słabnie, a dziecko staje się bardziej anemiczne. Wskazania do rozpoczęcia regularnej terapii transfuzji obejmują utrzymującą się niedokrwistość (hemoglobina <7 g/dL), słaby wzrost lub powikłania nieskutecznej erytropoezy. Terapia żelazem nie jest pomocna i może przyczynić się do rozwoju przeciążenia żelaza w czasie.

u noworodków, u których brakuje jednego lub dwóch genów alfa, nie jest konieczne specjalne leczenie. Leczenie żelazem nie jest konieczne.

noworodki z chorobą Hb H (trzy brakujące geny alfa) lub HB H Constant Spring (dwa brakujące geny alfa i jedna mutacja Alfa-Constant Spring) na ogół nie wymagają leczenia w okresie noworodkowym. Dzieci te będą musiały być obserwowane w celu oceny wzrostu i rozwoju oraz okresowych pomiarów Hb w czasie. Stała Wiosna Hb H jest zwykle związana z cięższą anemią i przebiegiem klinicznym niż choroba HB H. Terapia żelazem nie jest pomocna. Rodzicom należy zapewnić poradnictwo genetyczne.

noworodki z funkcjonalnymi mutacjami Hb F ulegają poprawie w miarę zmniejszania się produkcji Hb F.

w przypadku niestabilnych mutacji Hb F lub alfa-globiny, dzieci należy monitorować pod kątem rozwoju hiperbilirubinemii i w razie potrzeby stosować fototerapię. Prosta lub wymienna transfuzja jest niezbyt potrzebna, ale należy ją rozważyć w przypadku znaczącej hiperbilirubinemii, małego lub szybko spadającego Hb lub jeśli wystąpią objawy nasilającej się niedokrwistości (takie jak tachykardia, galop S3). Przetaczane, normalne czerwone krwinki nie ulegną hemolizie. Morfologia powinna być dokładnie obserwowana.

w przypadku mutacji Hb F powodujących sinicę nie jest konieczne specyficzne leczenie.

jakie są działania niepożądane związane z każdą opcją leczenia?

terapia transfuzji niesie ze sobą ryzyko przeniesienia chorób zakaźnych, reakcji transfuzji i przeciążenia płynów. Rozwój krwinek czerwonych alloantywy są rzadkie u noworodków. Powtarzające się transfuzje mogą prowadzić do rozwoju przeciążenia żelazem przez wiele lat.

jakie są możliwe skutki hemoglobinopatii?

rodziny można zapewnić, że sinica lub hemoliza związana z mutacjami genu gamma globiny ustąpią w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia.

w przypadku talasemii Alfa rodziny mogą być pewni, że jedno lub dwa delecje genów alfa nie mają żadnych konsekwencji klinicznych dla dziecka. Hemoglobina H choroba (trzy Alfa genów delecji) będzie obecny przez całe życie, ale na ogół powoduje łagodną do umiarkowanej niedokrwistości. Pogorszenie hemolizy można zaobserwować w czasach ostrych chorób. Zaleca się obserwację przez hematologa. Cztery delecje genów alfa są bardzo poważne i wymagają leczenia przez całe życie transfuzjami krwinek czerwonych i terapią chelatacji żelaza lub terapią leczniczą z przeszczepem komórek macierzystych.

mutacje w genie Beta-globiny, chociaż bezobjawowe u noworodków, będą wywoływać objawy u starszych niemowląt i przez całe życie. Konieczna jest obserwacja przez hematologa. W zależności od ciężkości, przez całe życie transfuzji i chelatacji terapii są często potrzebne, lub leczenie lecznicze z przeszczepem komórek macierzystych może być wymagane.

co powoduje tę chorobę i jak często?

talasemia Alfa znajduje się najczęściej u osób pochodzenia azjatyckiego i afrykańskiego. Częstość występowania cechy talasemii alfa w Stanach Zjednoczonych szacuje się na 2%-3% w tych Pochodzenia afrykańskiego i 5% -15% w tych z Azji Południowo-Wschodniej tle. Choroba Hb H występuje najczęściej u osób pochodzenia azjatyckiego (w tej populacji częściej występują delecje dwóch genów alfa na tym samym chromosomie). W California State newborn screening program, HB H choroba dotyczyła około 1/15, 000 urodzeń.

Beta-talasemia jest powszechna u osób pochodzenia śródziemnomorskiego, afrykańskiego i azjatyckiego, a sierpowata choroba jest bardzo rozpowszechniona w Afryce Subsaharyjskiej, ale występuje również na Bliskim Wschodzie, w Indiach i na Morzu Śródziemnym. Beta-talasemia dotyka setki tysięcy osób na całym świecie. Częstość występowania w Stanach Zjednoczonych jest nieznana, ale szacuje się, że dotyczy około 1000 osób.

w Stanach Zjednoczonych większość osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ma pochodzenie afrykańskie lub Hiszpańskie. Prawdziwa częstość występowania niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (wszystkie typy) w Stanach Zjednoczonych jest nieznana, ale uważa się, że dotyczy blisko 100 000 osób. Poprzez programy badań przesiewowych noworodków, częstość występowania sierpowatokrwinkowej choroby (wszystkie typy) szacuje się na około 1/365 urodzeń.

mutacje Gamma-globiny i Alfa-globiny powodujące niestabilny Hbs lub sinicę są bardzo rzadkie. Hb HaSzaron, odmiana Alfa globina, występuje najczęściej w populacji żydowskiej Aszkenazyjskiej.

jak można zapobiec hemoglobinopatii?

Poradnia Genetyczna może być świadczona parom zagrożonym.

w przypadku mutacji genu gamma globina choroba jest łagodna i często poradnictwo ma na celu jedynie edukowanie członków rodziny, aby uniknąć niepotrzebnych badań u przyszłego potomstwa.

partnerzy kobiet z talasemią lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową lub są nosicielami cechy Beta-talasemii, cechy sierpowatokrwinkowej, cechy Hb C lub E, cechy Alfa Tal (w konfiguracji cis) i dla niektórych innych wariantów Hbs powinni zostać zbadani w celu określenia, czy para jest narażona na ryzyko urodzenia dziecka z klinicznie istotną chorobą. Beta-talasemia w połączeniu z innym Gen beta-talasemia lub Gen HB E może powodować talasemia major. Podobnie połączenie Hb S z HB s, c, talasemią beta i niektórymi innymi wariantami powoduje klinicznie istotną chorobę sierpowatokrwinkową. Poradnictwo genetyczne jest konieczne. Można zastosować nowe techniki zapłodnienia in vitro, które wykorzystują testy przedimplantacyjne i wszczepiają tylko nienaruszone zarodki. Kosmówki pobierania próbek i amniopunkcja może być również stosowany do diagnozowania płodu zagrożonego.

jakie są dowody?

Lal, a, Goldrich, ML, Haines, DA. „Heterogeniczność choroby H hemoglobiny w dzieciństwie”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. 2010-01-08 19: 40

Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. „ważenie dowodów na badania przesiewowe noworodków w kierunku choroby H hemoglobiny”. J Pediatr. vol. 158. 2011. 2010-03-03 19: 50

:

Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. „A hemoglobin variant associated with neonatal cyanosis and anemia”. N Engl J Med. vol. 364. 2011. 1837-43

Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. „Nowa przyczyna niedokrwistości hemolitycznej u noworodka. Opis niestabilnej hemoglobiny płodu: F, alpha2-g-gamma2 130 tryptofan daje glicynę”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. 317-20

:

Kutlar, F. „diagnostyczne podejście do hemoglobinopatii”. Hemoglobina. vol. 31. 2007. 243-50

utrzymujące się kontrowersje dotyczące etiologii, diagnostyki, leczenia

istnieją kontrowersje dotyczące tego, czy należy przeprowadzić rutynowe badania przesiewowe noworodków w kierunku Hb H. Niektórzy twierdzą, że wczesne wykrycie choroby Hb H nie wpływa na wczesny przebieg leczenia i że wiele dzieci ma minimalne objawy kliniczne w czasie. Inni twierdzą, że okres noworodkowy daje wyjątkową okazję do badań przesiewowych w kierunku Barts Hb (który zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku miesięcy życia wraz z zanikiem produkcji HB F) i że identyfikacja dotkniętych dzieci pozwoli na edukację rodzin o objawach niedokrwistości i ocenę splenomegalii. Programy przesiewowe często wykorzystują odcięcie 25% HB Barts do zgłaszania choroby Hb H, aby ograniczyć częstość wyników fałszywie dodatnich.