8 maja 1541 roku, na południe od dzisiejszego Memphis, w stanie Tennessee, hiszpański konkwistador Hernando de Soto dociera do rzeki Missisipi, jednego z pierwszych europejskich odkrywców, którzy kiedykolwiek to zrobili. Po zbudowaniu płaskich łodzi, de Soto i jego 400 poszarpanych żołnierzy przekroczyli wielką rzekę pod osłoną nocy, aby uniknąć uzbrojonych rdzennych Amerykanów, którzy codziennie patrolowali rzekę kajakami wojennymi. Stamtąd konkwistadorzy udali się do dzisiejszego Arkansas, kontynuując bezowocne dwuletnie poszukiwania złota i srebra w amerykańskiej dziczy.
urodzony w ostatnich latach XV wieku de Soto po raz pierwszy przybył do Nowego Świata w 1514 roku. Do tego czasu Hiszpanie założyli bazy na Karaibach i na wybrzeżach kontynentu amerykańskiego. Jako znakomity jeździec i śmiały poszukiwacz przygód, de Soto eksplorował Amerykę Środkową i zgromadził znaczne bogactwo dzięki indyjskiemu handlowi niewolnikami. W 1532 roku przyłączył się do Francisco Pizarro w podboju Peru. Pizarro, de Soto i 167 innych Hiszpanów udało się podbić Imperium Inków, a de Soto stał się bogatym człowiekiem. Powrócił do Hiszpanii w 1536 roku, ale wkrótce stał się niespokojny i zazdrosny o Pizarro i Hernando Cortesa, których sława jako konkwistadorów przyćmiła jego własną. Święty cesarz rzymski Karol V odpowiedział, czyniąc de Soto gubernatorem Kuby z prawem do podboju Florydy, a tym samym kontynentu północnoamerykańskiego.
pod koniec maja 1539 roku De Soto wylądował na zachodnim wybrzeżu Florydy z 600 żołnierzami, służącymi i personelem, 200 końmi i watahą psów gończych. Stamtąd armia zaczęła obezwładniać tubylców, przejmować wszelkie kosztowności, które napotkali, i przygotowywać region do ewentualnej hiszpańskiej kolonizacji. Podróżując przez Florydę, Georgię, Karolinę Południową, przez Appalachy i z powrotem do Alabamy, de Soto nie znalazł pożądanego złota i srebra, ale przechwycił cenną kolekcję pereł w Cofitachequi, w dzisiejszej Georgii. Decydujący podbój wymknął się Hiszpanom, ponieważ to, co stanie się Stanami Zjednoczonymi, nie miało dużych, scentralizowanych cywilizacji Meksyku i Peru.
podobnie jak metoda podboju Hiszpanii w innych częściach Ameryki, de Soto źle traktował i zniewalał napotkanych tubylców. W przeważającej części indiańscy wojownicy byli zastraszani przez hiszpańskich jeźdźców i utrzymywali dystans. Jednak w październiku 1540 roku stoły zostały odwrócone, gdy Konfederacja Indian zaatakowała Hiszpanów w ufortyfikowanym indyjskim mieście Mabila, w pobliżu dzisiejszego Mobile w Alabamie. Wszyscy Indianie zostali zabici wraz z 20 ludźmi de Soto. Kilkuset Hiszpanów zostało rannych. Ponadto indiańscy poborcy, na których mieli polegać, aby ponieść swoje zapasy, uciekli z bagażem.
de Soto mógł pomaszerować na południe, aby zebrać się ze swoimi statkami wzdłuż wybrzeża Zatoki, ale zamiast tego nakazał swoją wyprawę na północny zachód w poszukiwaniu nieuchwytnych bogactw Ameryki. W maju 1541 roku armia dotarła i przekroczyła rzekę Missisipi, prawdopodobnie jako pierwsi Europejczycy. Stamtąd podróżowali przez dzisiejsze Arkansas i Luizjanę, wciąż z niewielkimi zyskami materialnymi do wykazania dla swoich wysiłków. Wracając do Missisipi, de Soto zmarł na gorączkę u swoich brzegów 21 maja 1542 roku. Aby Indianie nie dowiedzieli się o jego śmierci, a tym samym obalili twierdzenia de Soto o boskości, jego ludzie pochowali jego ciało w rzece Missisipi.
Hiszpanie, teraz pod dowództwem Luisa de Moscoso, ponownie ruszyli na zachód, przechodząc do Północnego Teksasu, zanim powrócili do Missisipi. Po śmierci prawie połowy pierwotnej ekspedycji Hiszpanie zbudowali tratwy i popłynęli w dół rzeki do morza, a następnie udali się wzdłuż wybrzeża Teksasu do Nowej Hiszpanii, ostatecznie docierając do Veracruz w Meksyku pod koniec 1543 roku.