4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
korzyści i ryzyko związane z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) należy dokładnie rozważyć, w tym rozważyć pojawienie się ryzyka w trakcie leczenia. Estrogeny z progestagenami lub bez progestagenów powinny być przepisywane w najmniejszych skutecznych dawkach i przez najkrótszy czas zgodny z celem leczenia i ryzykiem dla poszczególnych kobiet.
przed rozpoczęciem leczenia produktem Climara należy przeprowadzić dokładne ogólne badanie lekarskie i ginekologiczne (w tym badanie piersi i rozmaz naskórka), wykluczając ciążę. W celu zachowania ostrożności, badania kontrolne powinny być przeprowadzane w odstępach około 12 miesięcy w trakcie leczenia.
w stosownych przypadkach należy stosować metody niehormonalne (z wyjątkiem metod rytmu i temperatury).
leczenie estrogenem i estrogenem/ progestagenem wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, a także zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub ŻChZZ). W przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy natychmiast przerwać stosowanie estrogenów.
czynniki ryzyka chorób naczyń tętniczych (np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zażywanie tytoniu, hipercholesterolemia i otyłość) i (lub) żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. należy odpowiednio leczyć choroby zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie osobistym lub w wywiadzie rodzinnym, otyłość i toczeń rumieniowaty układowy).
a. choroba niedokrwienna serca i udar mózgu.
w badaniu dotyczącym samego estrogenu w badaniu Women ’ s Health Initiative (WHI) zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru u kobiet otrzymujących 0,625 mg skoniugowanych estrogenów dziennie w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo (44 vs 32 na 10 000 kobiet-lat). Zwiększenie ryzyka obserwowano w pierwszym roku i utrzymywało się (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, badania kliniczne).
w badaniu substytucyjnym dotyczącym estrogenu i progestagenu WHI, U kobiet otrzymujących 0,625 mg skoniugowanych estrogenów plus 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu (CE/MPA) na dobę, w porównaniu z kobietami otrzymującymi placebo (37 vs 30 na 10 000 kobiet-lat), obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń wieńcowych (definiowanych jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). Zwiększenie ryzyka obserwowano w pierwszym roku i utrzymywało się.
w tym samym badaniu substytucyjnym dotyczącym estrogenu i progestagenu WHI zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru u kobiet otrzymujących CE / MPA w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo (29 vs 21 na 10 000 kobiet-lat). Zwiększenie ryzyka obserwowano po pierwszym roku i utrzymywało się.
u kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą serca (N = 2763, średni wiek 66,7 lat) kontrolowane badanie kliniczne wtórnego zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym (badanie zastępujące serce i Estrogen/ progestagen; HERS) leczenie 0,625 mg skoniugowanych estrogenów plus 2.5 mg octanu medroksyprogesteronu na dobę nie wykazało korzyści sercowo-naczyniowych. Podczas średniego okresu obserwacji wynoszącego 4,1 roku leczenie skoniugowanymi estrogenami w dawce 0,625 mg i octanem medroksyprogesteronu w dawce 2,5 mg nie zmniejszało ogólnego wskaźnika zdarzeń CHD u kobiet po menopauzie z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. W grupie otrzymującej 0,625 mg skoniugowanych estrogenów i 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu wystąpiło więcej zdarzeń CHD niż w grupie placebo w 1 roku, ale nie w kolejnych latach. Dwa tysiące trzysta dwadzieścia jeden kobiet z pierwotnego badania HERS zgodziło się wziąć udział w otwartym rozszerzeniu hers, HERS II. średnia obserwacja w HERS II wynosiła dodatkowe 2,7 roku, łącznie 6,8 roku. Częstość występowania zdarzeń CHD była porównywalna wśród kobiet w grupie 0,625 mg skoniugowanych estrogenów plus 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu i w grupie placebo w HERS, HERS II i ogólnie.
b. żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE).
w badaniu dotyczącym samego estrogenu w badaniu Women ’ s Health Initiative (WHI) zaobserwowano zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich u kobiet otrzymujących skoniugowane estrogeny w dawce 0,625 mg w porównaniu z placebo (21 vs 15 na 10 000 kobiet-lat). W pierwszym roku obserwowano zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej(patrz punkt 5. 1 Właściwości farmakodynamiczne, badania kliniczne).
w badaniu substytucyjnym estrogenu i progestagenu WHI U kobiet otrzymujących 0,625 mg skoniugowanych estrogenów plus 2 obserwowano 2-krotnie większą częstość występowania ŻChZZ, w tym zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną.5 mg octanu medroksyprogesteronu w porównaniu do kobiet otrzymujących placebo. Częstość występowania VTE wynosiła 34 na 10 000 kobiet-lat w grupie otrzymującej 0,625 mg skoniugowanych estrogenów oraz 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu w porównaniu do 16 na 10 000 kobiet-lat w grupie placebo. Zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obserwowano w pierwszym roku i utrzymywało się.
ogólnie uznane czynniki ryzyka zakrzepicy żył głębokich obejmują wywiad osobisty, wywiad rodzinny (występowanie zakrzepicy żył głębokich u krewnych w stosunkowo młodym wieku może wskazywać na skłonność genetyczną) i ciężką otyłość. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wzrasta również wraz z wiekiem. Nie ma zgody co do możliwej roli żylaków w VTE.
ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być czasowo zwiększone w przypadku długotrwałego unieruchomienia, dużych operacji planowych lub pourazowych lub poważnych urazów.
jeśli jest to możliwe, estrogeny należy odstawić co najmniej 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym typu związanego ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej lub w okresach długotrwałego unieruchomienia.
leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy zdarzenia zakrzepowego lub podejrzenie jego wystąpienia.
należy rozważyć możliwość zwiększenia synergicznego ryzyka wystąpienia zakrzepicy u kobiet, u których występuje kombinacja czynników ryzyka lub u których występuje większe nasilenie indywidualnego czynnika ryzyka. To zwiększone ryzyko może być większe niż zwykłe skumulowane ryzyko czynników. HTZ nie należy przepisywać w przypadku negatywnej oceny stosunku ryzyka do korzyści.
nowotwory złośliwe.
stosowanie estrogenów bez oporu u kobiet z nienaruszoną macicą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka endometrium. Ryzyko zachorowania na raka endometrium u osób zażywających estrogen bez sprzeciwu z nienaruszoną macicą jest około 2 do 12 razy większe niż u osób nieużywanych i wydaje się zależeć od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu. Większość badań nie wykazuje znaczącego zwiększonego ryzyka związanego ze stosowaniem estrogenów przez okres krótszy niż jeden rok. Największe ryzyko wydaje się związane z długotrwałym stosowaniem, ze zwiększonym ryzykiem od 15 do 24 razy przez pięć do dziesięciu lat lub dłużej, a ryzyko to utrzymuje się przez co najmniej 8 do 15 lat po przerwaniu leczenia estrogenem.
ważny jest Nadzór kliniczny nad wszystkimi kobietami przyjmującymi kombinacje estrogenu i progestagenu. Należy podjąć odpowiednie środki diagnostyczne, w tym, jeśli wskazane, pobieranie próbek endometrium, aby wykluczyć nowotwór złośliwy we wszystkich przypadkach niezdiagnozowanego uporczywego lub nawracającego nieprawidłowego krwawienia z pochwy. Nie ma dowodów na to, że stosowanie naturalnych estrogenów powoduje inny profil ryzyka endometrium niż syntetyczne estrogeny o równoważnej dawce estrogenu. Wykazano, że dodanie progestagenu do terapii estrogenowej po menopauzie zmniejsza ryzyko rozrostu endometrium, który może być prekursorem raka endometrium.
dodanie progestagenu, gdy kobieta nie miała histerektomii.
w badaniach nad dodaniem progestagenu przez 10 lub więcej dni cyklu podawania estrogenu lub codziennie z estrogenem w ciągłym schemacie odnotowano mniejszą częstość występowania przerostu endometrium, niż spowodowałoby to samo leczenie estrogenem. Przerost endometrium może być prekursorem raka endometrium.
istnieje jednak możliwe ryzyko, które może być związane ze stosowaniem progestagenów z estrogenami w porównaniu do schematów stosowania samego estrogenu . Należą do nich możliwe zwiększone ryzyko raka piersi, niekorzystny wpływ na metabolizm lipoprotein (np. obniżenie HDL, zwiększenie LDL) i upośledzenie tolerancji glukozy.
B. rak piersi.
w niektórych badaniach stwierdzono, że stosowanie estrogenów i progestagenów przez kobiety po menopauzie zwiększa ryzyko raka piersi. Najważniejszym randomizowanym badaniem klinicznym dostarczającym informacji na ten temat jest badanie Women ’ s Health Initiative (WHI) dotyczące estrogenu i progestagenu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, badania kliniczne). Wyniki badań obserwacyjnych są na ogół zgodne z wynikami badania klinicznego WHI.
po średniej obserwacji trwającej 5,6 roku badanie WHI wykazało zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących estrogen i progestagen. W badaniach obserwacyjnych odnotowano również zwiększone ryzyko skojarzonej terapii estrogenem i progestagenem oraz mniejsze zwiększone ryzyko terapii samym estrogenem po kilku latach stosowania. W obu przypadkach nadmierne ryzyko zwiększało się wraz z czasem stosowania i wydawało się, że wraca do wartości wyjściowych w ciągu około pięciu lat po zakończeniu leczenia (tylko badania obserwacyjne mają istotne dane na temat ryzyka po zakończeniu leczenia). W badaniach tych ryzyko zachorowania na raka piersi było większe i stało się widoczne wcześniej w przypadku skojarzonego leczenia estrogenem i progestagenem w porównaniu z leczeniem samym estrogenem. Badania te nie wykazały jednak znaczących różnic w ryzyku raka piersi u różnych estrogenów lub u różnych kombinacji estrogenu i progestagenu, dawek lub dróg podawania.
w badaniu WHI dotyczącym estrogenu i progestagenu 26% kobiet zgłosiło wcześniejsze stosowanie samego estrogenu i/lub terapii hormonalnej połączonej estrogenem z progestagenem. Po średnim okresie obserwacji trwającym 5, 6 lat podczas badania klinicznego całkowite względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wynosiło 1, 24 (95% przedział ufności 1, 01-1.54), a całkowite bezwzględne ryzyko wynosiło 41 w porównaniu z 33 przypadkami na 10 000 kobiet-lat, dla estrogenu i progestagenu w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które zgłosiły wcześniejsze zastosowanie terapii hormonalnej, względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,86, a bezwzględne ryzyko wynosiło 46 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-lat dla estrogenu i progestagenu w porównaniu z placebo. Wśród kobiet, które nie zgłosiły wcześniejszego stosowania terapii hormonalnej, względne ryzyko inwazyjnego raka piersi wynosiło 1,09, a bezwzględne ryzyko wynosiło 40 w porównaniu z 36 przypadkami na 10 000 kobiet-lat dla estrogenu i progestagenu w porównaniu z placebo. W badaniu WHI inwazyjne nowotwory piersi były większe i diagnozowane w bardziej zaawansowanym stadium w grupie otrzymującej estrogen i progestagen w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Przerzuty występowały rzadko, bez wyraźnej różnicy między tymi dwiema grupami. Inne czynniki prognostyczne, takie jak Podtyp histologiczny, stopień i status receptora hormonalnego, nie różniły się między grupami.
badanie obserwacyjne miliona kobiet w Europie wykazało zwiększone ryzyko śmiertelności z powodu raka piersi wśród obecnych użytkowników samych estrogenów lub estrogenów plus progestagenów w porównaniu do osób nigdy nie przyjmujących, podczas gdy badanie substytucyjne estrogenu plus progestagenu WHI nie wykazało wpływu na śmiertelność z powodu raka piersi ze średnią obserwacją wynoszącą 5,6 roku.
donoszono, że stosowanie estrogenu i progestagenu powoduje zwiększenie liczby nieprawidłowych badań mammograficznych wymagających dalszej oceny. Wszystkie kobiety powinny wykonywać coroczne badania piersi i wykonywać comiesięczne badania piersi. Ponadto badania mammograficzne powinny być zaplanowane na podstawie wieku pacjenta, czynników ryzyka i wcześniejszych wyników mammografii.
C. guz wątroby.
w rzadkich przypadkach po zastosowaniu substancji hormonalnych, takich jak substancja zawarta w preparacie Climara, obserwowano łagodne, a nawet rzadziej złośliwe nowotwory wątroby prowadzące w pojedynczych przypadkach do zagrażającego życiu krwotoku wewnątrz jamy brzusznej. W przypadku wystąpienia ciężkich dolegliwości w górnej części brzucha, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego, w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić nowotwór wątroby.
w badaniu Whi (Women ’ s Health Initiative Memory Study-WHIMS), będącym podst.badania WHI, populację 2947 kobiet po histerektomii w wieku od 65 do 79 lat randomizowano do 0,625 mg skoniugowanych estrogenów lub placebo. W badaniu estrogen plus progestagen kaprys, populację 4532 kobiet po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat randomizowano do 0,625 mg skoniugowanych estrogenów plus 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu lub placebo.
w badaniu samym estrogenem, po średniej obserwacji 5.2 lata, 28 kobiet w grupie samej estrogenu i 19 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnego otępienia dla samych skoniugowanych estrogenów w dawce 0,625 mg w porównaniu z placebo wynosiło 1,49 (95% CI 0,83 do 2,66). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnego otępienia dla samych skoniugowanych estrogenów w dawce 0, 625 mg w porównaniu z placebo wynosiło 37 w porównaniu z 25 przypadkami na 10 000 kobiet-lat.
w badaniu estrogen plus progestagen, po średniej obserwacji trwającej 4 lata, u 40 kobiet w grupie estrogen plus progestagen i U 21 kobiet w grupie placebo zdiagnozowano prawdopodobną demencję. Względne ryzyko prawdopodobnego otępienia dla estrogenu i progestagenu w porównaniu z placebo wynosiło 2,05 (95% CI 1,21-3,48). Bezwzględne ryzyko prawdopodobnego otępienia dla skoniugowanych estrogenów w dawce 0,625 mg i octanu medroksyprogesteronu w dawce 2,5 mg w porównaniu z placebo wynosiło 45 w porównaniu z 22 przypadkami na 10 000 kobiet-lat.
ponieważ oba badania substytucyjne przeprowadzono u kobiet w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie (patrz ostrzeżenia W Pudełku; patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, stosowanie u osób w podeszłym wieku).
choroba pęcherzyka żółciowego.
u kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny obserwowano 2 – do 4-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia choroby pęcherzyka żółciowego wymagającej operacji.
hiperkalcemia.
podawanie estrogenu może prowadzić do ciężkiej hiperkalcemii u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości. Jeśli wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie środki w celu zmniejszenia poziomu wapnia w surowicy.
zaburzenia widzenia.
u pacjentów otrzymujących estrogeny donoszono o zakrzepicy naczyń siatkówki. Przerwać leczenie w oczekiwaniu na badanie, jeśli wystąpi nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagły początek proptozy, podwójnego widzenia lub migreny. Jeśli badanie wykaże obrzęk brodawkowaty lub zmiany naczyniowe siatkówki, należy przerwać stosowanie estrogenów.
ogólne środki ostrożności.
a. podwyższone ciśnienie krwi.
w niewielkiej liczbie przypadków znaczne zwiększenie ciśnienia krwi przypisywano idiosynkratycznym reakcjom na estrogeny. W dużym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nie zaobserwowano uogólnionego wpływu leczenia estrogenem na ciśnienie tętnicze krwi. Jeśli jednak w indywidualnych przypadkach podczas stosowania HTZ wystąpi utrzymujące się, klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze, można rozważyć odstawienie HTZ. Podczas stosowania estrogenu należy regularnie monitorować ciśnienie krwi.
B. hipertriglicerydemia.
u pacjentów z wcześniej występującą hipertriglicerydemią leczenie estrogenem może być związane ze zwiększeniem stężenia trójglicerydów w osoczu, co prowadzi do zapalenia trzustki i innych powikłań.
C. niedoczynność tarczycy.
podawanie estrogenu prowadzi do zwiększenia stężenia globuliny wiążącej tarczycę (TBG). Pacjenci z prawidłową czynnością tarczycy mogą kompensować zwiększony TBG poprzez wytwarzanie większej ilości hormonów tarczycy, utrzymując w ten sposób wolne stężenia T4 i T3 w surowicy w normalnym zakresie. Pacjenci zależni od hormonalnej terapii zastępczej tarczycy, którzy otrzymują również estrogeny, mogą wymagać zwiększonych dawek terapii zastępczej tarczycy. U tych pacjentów należy monitorować czynność tarczycy w celu utrzymania stężenia wolnych hormonów tarczycy w dopuszczalnym zakresie.
d. zatrzymanie płynów.
ponieważ estrogeny mogą powodować pewien stopień retencji płynów, pacjenci z chorobami, na które może mieć wpływ ten czynnik, takimi jak zaburzenia czynności serca lub nerek, wymagają uważnej obserwacji podczas przepisywania estrogenów.
e.hipokalcemia.
estrogeny należy stosować ostrożnie u osób z ciężką hipokalcemią.
f. rak jajnika.
rak jajnika jest mniej rozpowszechniony niż rak piersi. Metaanaliza z 52 badań epidemiologicznych wykazała, że ogólne ryzyko zdiagnozowania raka jajnika jest nieznacznie zwiększone w przypadku stosowania wyłącznie estrogenu i skojarzonej HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (badania prospektywne: RR 1,20, 95% CI 1,15-1,26; wszystkie badania łącznie: RR 1,14, 95% CI 1,10-1,19). U kobiet stosujących HTZ ryzyko raka jajnika było dodatkowo zwiększone(RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat przyjmujących HTZ przez 5 lat, daje to około 1 dodatkowy przypadek na 2000 użytkowników. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie przyjmują HTZ, u około 2 kobiet w 2000 r.w ciągu 5 lat zdiagnozowano raka jajnika.
te skojarzenia nie zostały pokazane w WHI.
ponadto nie wykazano konsekwentnie wpływu czasu ekspozycji, ale ryzyko może być bardziej istotne przy długotrwałym stosowaniu (kilka lat).
g. zaostrzenie endometriozy.
po podaniu estrogenu może dojść do zaostrzenia endometriozy. W takim przypadku zaleca się przerwanie leczenia.
h.
leczenie estrogenem może powodować zaostrzenie astmy, cukrzycy, padaczki, migreny, porfirii, tocznia rumieniowatego układowego i naczyniaków wątroby i powinno być stosowane ostrożnie u pacjentów z tymi schorzeniami. Mięśniaki macicy mogą zwiększyć rozmiar pod wpływem estrogenów. W takim przypadku należy przerwać leczenie.
u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego.
i. inne warunki i środki ostrożności dotyczące produktu.
w przypadku podejrzenia prolactinoma należy to wykluczyć przed rozpoczęciem leczenia.
jeśli podczas stosowania produktu Climara wielokrotnie wystąpi nieregularne krwawienie lub jeśli krwawienie w tygodniach wolnych od leczenia jest niezwykle obfite, konieczne jest dokładne wyjaśnienie diagnostyki różnicowej.
sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą gravidarum w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas przyjmowania HT.
jeśli wielokrotnie występują uporczywe podrażnienia skóry (np. utrzymujący się rumień lub świąd w miejscu podania) nawet jeśli miejsce podania było regularnie zmieniane zgodnie z instrukcją, należy rozważyć przerwanie leczenia przezskórnego.
wiadomo, że uczulenie kontaktowe występuje przy wszystkich miejscowych zastosowaniach leków. Chociaż kontaktowe uczulenie na którykolwiek ze składników systemu transdermalnego występuje niezwykle rzadko, należy ostrzec pacjentów, u których wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości w przypadku późniejszego narażenia na czynnik sprawczy.
u pacjentów z żylakami, otosklerozą, stwardnieniem rozsianym, tężyczką, drobną pląsawicą, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Pacjenci z fibrocystyczną chorobą piersi i pacjenci z krewnymi pierwszego stopnia, którzy mieli raka piersi, również wymagają ścisłego nadzoru i powinni być poinstruowani w samodzielnym badaniu piersi. To samo dotyczy pacjentów z łagodnymi guzami mięśni gładkich macicy, ponieważ wielkość takich guzów może się zwiększyć podczas terapii estrogenowej. Zaleca się, aby podczas długotrwałego stosowania korzyści były porównywane z ryzykiem dla każdej kobiety.
przyczyny natychmiastowego przerwania leczenia.
występowanie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy lub częstsze występowanie niezwykle silnych bólów głowy, nagłych zaburzeń percepcji (np. zaburzenia widzenia lub słuchu), pierwszych objawów zakrzepowego zapalenia żył lub objawów zakrzepowo-zatorowych (np. nietypowe bóle lub obrzęk nóg, kłujące bóle przy oddychaniu lub kaszel bez wyraźnego powodu), ostrej zakrzepowo-zatorowej choroby tętniczej (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu), uczucie bólu i ucisku w klatce piersiowej, w trakcie operacji (sześć tygodni wcześniej), unieruchomienie (na przykład w następstwie wypadków), wystąpienie żółtaczki, wystąpienie zapalenia wątroby, świąd całego ciała, zwiększenie napadów padaczkowych, znaczny wzrost ciśnienia krwi, ciąża.
stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby.
estrogeny mogą być słabo metabolizowane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie związaną ze stosowaniem estrogenów w przeszłości lub z ciążą, należy zachować ostrożność, a w przypadku nawrotu należy przerwać podawanie leku.
stosować u osób w podeszłym wieku.
z całkowitej liczby pacjentów w podprefabrykacie dotyczącym samego estrogenu w badaniu Women ’ s Health Initiative (WHI), 46% (N = 4943) miało 65 lat i więcej, podczas gdy 7,1% (n = 767) miało 75 lat i więcej. Stwierdzono większe ryzyko względne (sprzężone estrogeny (CE) w porównaniu z placebo) udaru u kobiet w wieku poniżej 75 lat w porównaniu do kobiet w wieku 75 lat i starszych.
w samym badaniu estrogenowym Women ’ s Health Initiative Memory Study (kaprysy), badaniu WHI, populację 2947 kobiet poddanych histerektomii w wieku od 65 do 79 lat randomizowano do grupy CE (0,625 mg) lub placebo. W grupie przyjmującej tylko estrogen, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku, względne ryzyko (CE w porównaniu z placebo) prawdopodobnego otępienia wynosiło 1,49 (95% CI 0,83-2,66).
z całkowitej liczby pacjentów w podprefabrykacie estrogen plus progestagen w badaniu Women ’ s Health Initiative, 44% (N = 7320) miało 65 lat i więcej, podczas gdy 6,6% (n = 1095) miało 75 lat i więcej. Stwierdzono większe ryzyko względne (CE/MPa w porównaniu z placebo) udaru mózgu i inwazyjnego raka piersi u kobiet w wieku 75 lat i starszych niż u kobiet w wieku poniżej 75 lat.
w podgrupie estrogenów i progestagenu kaprysów, populację 4532 kobiet po menopauzie w wieku od 65 do 79 lat randomizowano do grupy otrzymującej CE/MPA (0,625 mg/2,5 mg) lub placebo. W grupie otrzymującej estrogen i progestagen, po średniej obserwacji trwającej 4 lata, względne ryzyko (CE/MPa w porównaniu z placebo) prawdopodobnego otępienia wynosiło 2,05 (95% CI 1,21-3,48).
sumując zdarzenia u kobiet otrzymujących CE lub CE/MPA w porównaniu do tych u kobiet otrzymujących placebo, łączne względne ryzyko prawdopodobnego otępienia wynosiło 1 ,76 (95% CI 1, 19-2, 60). Ponieważ oba badania przeprowadzono u kobiet w wieku od 65 do 79 lat, nie wiadomo, czy wyniki te dotyczą młodszych kobiet po menopauzie (patrz ostrzeżenia W Pudełku; patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, otępienie).
w odniesieniu do skuteczności w zatwierdzonych wskazaniach, nie było wystarczającej liczby pacjentów w podeszłym wieku uczestniczących w badaniach z zastosowaniem estrogenów, aby ustalić, czy osoby w wieku powyżej 65 lat różnią się od młodszych pacjentów w odpowiedzi na estrogeny.
brak danych.
wpływ na badania laboratoryjne.
stosowanie sterydów płciowych może mieć wpływ na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym biochemicznych parametrów czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośników) w osoczu, np. globulina wiążąca kortykosteroidy i frakcje lipidów / lipoprotein, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany na ogół pozostają w normalnym zakresie laboratoryjnym.