inhibicja kontaktowa jest mechanizmem regulacyjnym, który działa w celu utrzymania wzrostu komórek w warstwę o grubości jednej komórki (monowarstwę). Jeśli komórka ma dużo dostępnej przestrzeni substratu, replikuje się szybko i porusza się swobodnie. Proces ten trwa do momentu, gdy komórki zajmują cały substrat. W tym momencie normalne komórki przestaną się replikować.
gdy komórki ruchome wchodzą w kontakt w kulturach zbiegu, wykazują zmniejszoną mobilność i aktywność mitotyczną w czasie. Wykazano, że wzrost wykładniczy występuje między koloniami pozostającymi w kontakcie przez wiele dni, a zahamowanie aktywności mitotycznej nastąpiło znacznie później. Opóźnienie między kontaktem komórki z komórką a początkiem hamowania proliferacji ulega skróceniu, gdy hodowla staje się bardziej zbiegająca. Można zatem racjonalnie stwierdzić, że kontakt komórka-komórka jest niezbędnym warunkiem kontaktowego hamowania proliferacji, ale sam w sobie jest niewystarczający do hamowania mitotycznego. Oprócz kontaktu z innymi komórkami, komórki hamowane kontaktowo muszą być również zmuszone do zmniejszenia swojego obszaru komórkowego pod naprężeniami mechanicznymi i ograniczeniami nałożonymi przez otaczające komórki. Rzeczywiście, zasugerowano, że napięcie mechaniczne działa jako sygnał hamujący mitozę. Co więcej, ważne jest, aby zauważyć, że takie hamowanie aktywności mitotycznej jest zjawiskiem lokalnym; występuje między wybranymi komórkami w prawdopodobnej kulturze heterogenicznej.
rola w nowotworze
Nieprzetransformowane komórki ludzkie wykazują normalne zachowanie komórkowe i pośredniczą w ich wzroście i proliferacji poprzez wzajemne oddziaływanie między środowiskowymi składnikami odżywczymi, sygnalizacją czynnika wzrostu i gęstością komórek. Wraz ze wzrostem gęstości komórek, a kultura staje się konfluentem, inicjują zatrzymanie cyklu komórkowego i obniżają proliferację i szlaki sygnalizacji mitogenu, niezależnie od czynników zewnętrznych lub metabolizmu komórkowego. Ta właściwość jest znana jako kontaktowe hamowanie proliferacji i jest niezbędna do prawidłowego rozwoju embrionalnego, a także naprawy, różnicowania i morfogenezy tkanek. Komórki nowotworowe zazwyczaj tracą tę właściwość, a tym samym dzielą się i rosną nad sobą w niekontrolowany sposób, nawet w kontakcie z sąsiednimi komórkami. Powoduje to inwazję otaczających tkanek, ich przerzuty do pobliskich narządów i ostatecznie tumorigenezę. Komórki nagich szczurów kretów, gatunku, u którego rak nigdy nie zaobserwowano, wykazują nadwrażliwość na hamowanie kontaktowe. To odkrycie może stanowić wskazówkę do oporności na raka. Ponadto ostatnie badania ujawniły niektóre mechanizmy kontaktowego hamowania proliferacji i jego potencjalne implikacje w terapii nowotworowej.
ponadto wykazano, że tworzenie adhezji komórek nie tylko ogranicza wzrost i proliferację, narzucając fizyczne ograniczenia, takie jak Obszar komórki, ale także uruchamiając szlaki sygnalizacyjne, które zmniejszają proliferację. Jednym z takich szlaków jest szlak sygnałowy hipopotama, który jest w dużej mierze odpowiedzialny za hamowanie wzrostu komórek u ssaków. Szlak ten składa się głównie z kaskady fosforylacji obejmującej kinazy serynowe i jest pośredniczony przez białka regulacyjne, które regulują wzrost komórek poprzez wiązanie się z genami kontrolującymi wzrost. Kinaza serynowo-treoninowa Hippo (mst1/mst2 u ssaków) aktywuje kinazę wtórną (Lats1 / Lats2), która fosforyluje YAP, transkrypcyjny aktywator genów wzrostu. Fosforylacja YAP służy wyeksportowaniu go z jądra i zapobieganiu aktywacji genów promujących wzrost; w ten sposób szlak hipopotamów hamuje wzrost komórek. Co ważniejsze, szlak Hippo-YAP wykorzystuje elementy wyższego rzędu do działania w odpowiedzi na kontakt komórka-komórka i kontroluje zależne od gęstości hamowanie proliferacji. Na przykład, cadheriny są białkami transbłonowymi, które tworzą połączenia komórkowe poprzez wiązanie homofilne, a tym samym działają jako detektory kontaktu komórka-komórka. Aktywacja szlaku hamującego za pośrednictwem cadheryny polega na transmembrany e-cadheryny, tworząc wiązanie homofilne w celu aktywacji α – i β-kateniny, które następnie stymulują kolejne składniki szlaku Hippo-YAP, aby ostatecznie obniżyć wzrost komórek. Jest to zgodne ze stwierdzeniem, że nadekspresja e-cadherin hamuje przerzuty i tumorigenezę. Ponieważ wykazano, że YAP wiąże się z mitogennym sygnalizowaniem czynnika wzrostu, a tym samym proliferacją komórek, prawdopodobne jest, że przyszłe badania skupią się na roli szlaku Hippo-YAP w komórkach nowotworowych.
jednak ważne jest, aby pamiętać, że komórki hamowane kontaktowo ulegają zatrzymaniu cyklu komórkowego, ale nie ulegają senesce. W rzeczywistości wykazano, że komórki hamowane kontaktowo wznawiają normalną proliferację i sygnalizację mitogenu po replikacji w hodowli mniej zbielnej. Tak więc, kontaktowe hamowanie proliferacji może być postrzegane jako odwracalna forma zatrzymania cyklu komórkowego. Ponadto, aby przejść od zatrzymania cyklu komórkowego do starzenia, komórki hamowane kontaktowo muszą aktywować szlaki aktywujące wzrost, takie jak mTOR. Gdy komórki w kulturach o dużej gęstości staną się na tyle zbiegające, że obszar komórki spadnie poniżej wartości krytycznej, formacje adhezyjne wyzwalają szlaki, które obniżają sygnalizację mitogenu i proliferację komórek. W związku z tym szlak mTOR promujący wzrost jest hamowany, a w konsekwencji komórki hamowane kontaktowo nie mogą przejść z zatrzymania cyklu komórkowego do starzenia. Ma to kluczowe znaczenie w terapii nowotworowej; nawet jeśli komórki nowotworowe nie są hamowane kontaktowo, zbierające się kultury komórek nowotworowych nadal tłumią ich mechanizm starzenia. W związku z tym może to być wiarygodne wyjaśnienie, dlaczego leki przeciwnowotworowe wywołujące starzenie są nieskuteczne.
cell motilityEdit
w większości przypadków, gdy dwie komórki zderzają się, próbują poruszać się w innym kierunku, aby uniknąć przyszłych kolizji; takie zachowanie jest znane jako kontaktowe hamowanie ruchu. Gdy dwie komórki wchodzą w kontakt, ich proces Lokomotywy jest sparaliżowany. Osiąga się to za pomocą wieloetapowego, wielopłaszczyznowego mechanizmu, który polega na tworzeniu kompleksu adhezji komórka-komórka podczas zderzenia. Uważa się, że demontaż tego kompleksu jest napędzany głównie przez napięcie w komórkach i ostatecznie powoduje zmianę kierunku zderzających się komórek.
po pierwsze, komórki ruchome zderzają się i dotykają za pomocą odpowiednich lameli, których aktyna wykazuje wysoki przepływ wsteczny. Między lamelami tworzy się adhezja komórkowa, zmniejszając przepływ wsteczny aktynów w obszarze bezpośrednio otaczającym adhezję. W konsekwencji zmniejsza się prędkość i ruchliwość komórek. To następnie pozwala aktyny włókna naprężeniowe i mikrotubule do tworzenia i wyrównać ze sobą w obu partnerów zderzających. Ułożenie tych włókien naprężeniowych lokalnie gromadzi napięcie elastyczne w lamelach. W końcu nagromadzenie napięcia staje się zbyt duże, a kompleks adhezji komórkowej dysocjuje, zapada się lamele i uwalnia komórki w różnych kierunkach, próbując złagodzić napięcie elastyczne. Możliwym alternatywnym zdarzeniem, które prowadzi również do dysocjacji zespołu jest to, że po wyrównaniu włókien naprężeniowych krawędzie czołowe komórek repolaryzują się z dala od przylegających lameli. Powoduje to znaczne napięcie elastyczne w całym ciele komórkowym, nie tylko w lokalnym miejscu kontaktu, a także powoduje demontaż kompleksu adhezyjnego. Uważa się, że napięcie sprężyste jest główną siłą napędową upadku występu, złożonego demontażu i dyspersji komórek. Chociaż to hipotetyczne napięcie zostało scharakteryzowane i zobrazowane, jak napięcie buduje się w lamelach i jak repolaryzacja komórek przyczynia się do narastania napięcia pozostają otwarte na badania.
Ponadto, gdy replikacja zwiększa ilość komórek, zmniejsza się liczba kierunków, w których komórki te mogą się poruszać bez dotykania innych. Komórki będą również próbowały odsunąć się od innej komórki, ponieważ lepiej przylegają do obszaru wokół nich, struktury zwanej substratem, niż do innych komórek. Gdy dwie komórki zderzające się są różnymi typami komórek, jedna lub obie mogą reagować na zderzenie.
niektóre uwiecznione linie komórkowe, pomimo zdolności do proliferacji w nieskończoność, nadal doświadczają hamowania kontaktowego, choć generalnie w mniejszym stopniu niż normalne linie komórkowe.