Nauka o narkolepsji

ostatnie badania wykazały, że narkolepsja z katapleksją jest spowodowana brakiem hipokretin, kluczowych substancji chemicznych w mózgu, które pomagają utrzymać czujność i zapobiegają występowaniu snu REM w niewłaściwych czasach.

hipokretyny są neuroprzekaźnikami, substancjami chemicznymi, które przekazują sygnały z neuronu do neuronu docelowego. Hipokretiny są wytwarzane tylko przez małe skupisko neuronów w podwzgórzu, regionie mózgu zlokalizowanym mniej więcej za oczami i między uszami. Z miliardów neuronów w mózgu tylko około 100 000-200 000 produkuje hipokretyny. Hipokretyny są uwalniane z tych neuronów podczas czuwania i wiążą się ze specyficznymi receptorami hipokretyny na neuronach docelowych, co zwiększa aktywność tych neuronów.

hipokretyny zostały po raz pierwszy odkryte w 1998 roku, kiedy dwie grupy badawcze niezależnie zidentyfikowały je w mózgu. 1, 2 Jedna grupa nazwała je hypocretin-1 i -2, a druga grupa nazwała je orexin-A I-B. (Ta strona internetowa używa terminu „hypocretins”, ponieważ nazwa ta jest preferowana przez klinicystów.)

hipokretyny i funkcje mózgu
u osób bez narkolepsji i których sen jest dobrze regulowany, hipokretyny są uwalniane podczas czuwania i zwiększają aktywność w neuronach docelowych, które promują czuwanie i tłumią sen o szybkim ruchu oka (REM). U osób z narkolepsją z katapleksją większość neuronów produkujących hipokretynę umiera. Wynikający z tego brak hipokretyn powoduje trwałą senność i słabą kontrolę snu REM. W rzeczywistości sen REM może stać się tak słabo regulowany, że paraliż lub Sen, który zwykle występuje tylko w śnie REM, może mieszać się w bezsenność, powodując katapleksję i senne halucynacje.

chociaż wiele dowiedziono o narkolepsji z katapleksją, znacznie mniej wiadomo o przyczynie narkolepsji bez katapleksji. Najprawdopodobniej jest to spowodowane mniej poważnymi uszkodzeniami neuronów hipokretyny, co powoduje coraz mniej poważnych objawów. (Zobacz kluczowe odkrycia poniżej, aby uzyskać więcej informacji na temat niektórych badań, które rzuciły światło na rolę hipokretyn w narkolepsji.)

jak utrata hipokretyny wpływa na mózg
oprócz ujawnienia normalnej roli neuronów hipokretyny w mózgu, badania dostarczyły wielu informacji na temat tego, jak utrata sygnalizacji hipokretyny powoduje senność i katapleksję.

wielu badaczy teoretyzuje, że senność narkolepsji jest konsekwencją „niestabilności stanu snu”, stanu, w którym progi między przebudzeniem a snem są łatwo przekraczane, co powoduje zarówno fragmentację czuwania w ciągu dnia, jak i fragmentację snu w nocy.

podczas normalnego czuwania neurony hipokretyny wysyłają sygnały, które wytwarzają długotrwały wzrost aktywności wielu innych neuronów niezbędnych do utrzymania czujności i czuwania. Neurony te obejmują te, które wytwarzają kluczowe neuroprzekaźniki, takie jak noradrenalina, serotonina i dopamina. W narkolepsji utrata hipokretin może skutkować zmniejszoną lub niespójną aktywnością tych neuronów docelowych. W konsekwencji osoby z narkolepsją mogą być czasami w pełni czujne, ale mają duże trudności z utrzymaniem tej czujności przez długi czas.

Katapleksja i paraliż senny to niezwykłe stany, w których obwody mózgowe wytwarzające paraliż podczas snu REM stają się aktywne podczas czuwania. Podczas snu REM większość mięśni jest sparaliżowana przez obwody w dolnym pniu mózgu i rdzeniu kręgowym. Te obwody paraliżu są zwykle blokowane przez noradrenalinę i serotoninę podczas czuwania. Przy utracie hipokretin poziom tych dwóch neuroprzekaźników może być niższy, umożliwiając paraliż nawet podczas czuwania. Ta obserwacja stanowi główne uzasadnienie leczenia katapleksji lekami przeciwdepresyjnymi, które zwiększają poziom noradrenaliny i serotoniny w mózgu.

prowadzone badania również zaczynają ujawniać, w jaki sposób katapleksja może być wywoływana przez pozytywne emocje. Ciało migdałowate i kora przedczołowa to obszary mózgu, które regulują reakcje emocjonalne i łączą się z szlakami paraliżu w pniu mózgu. Neurony w ciele migdałowatym i korze przedczołowej są aktywne podczas katapleksji, a inaktywacja jednego z tych regionów znacznie zmniejsza katapleksję u myszy z narkolepsją. Ponieważ te wyzwalające ścieżki stają się lepiej zrozumiane, może być możliwe ukierunkowanie ich na nowe leki.

zrozumienie, jak rozwija się narkolepsja
w ciągu ostatnich kilku lat naukowcy poczynili znaczne postępy w zrozumieniu procesu, który zabija neurony hipokretyny.

czynniki genetyczne wyraźnie odgrywają rolę. Większość osób z narkolepsją odziedziczyła gen, który koduje ludzki antygen leukocytów (HLA) DQB1*06:02, co jest ważne dla funkcji immunologicznej. Gen ten znajduje się w 12-25% populacji ogólnej i zwiększa ryzyko rozwoju narkolepsji 7 – do 25-krotnie.3 dodatkowe geny mogą zwiększać lub zmniejszać ryzyko rozwoju narkolepsji i, podobnie jak HLA-DQB1*06:02, większość z nich wpływa na funkcje układu odpornościowego. Normalnie układ odpornościowy zabija bakterie i wirusy. Odkrycia te sugerują, że narkolepsja jest chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy przypadkowo zabija neurony produkujące hipokretynę.

naukowcy zaczynają teraz identyfikować niektóre wyzwalacze tego autoimmunologicznego ataku na neurony hipokretyny. Tuż po rozpoczęciu narkolepsji ludzie mają tendencję do zwiększonego poziomu przeciwciał przeciwko streptococcus, bakteriom powodującym paciorkowce i inne infekcje.4 ponadto narkolepsja najczęściej rozpoczyna się późną wiosną i wczesnym latem, co sugeruje, że autoimmunologiczny atak na neurony hipokretyny może być wywołany przez paciorkowce lub inną infekcję zimową.5

najbardziej przekonujące dowody na to, że proces odpornościowy może zabić neurony hipokretyny, pochodzą ze zdarzenia, które wywołało wzrost narkolepsji w Skandynawii i niektórych innych częściach Północnej Europy. Zimą 2010-2011 rządy i ogół społeczeństwa były bardzo zaniepokojone ciężką postacią grypy, znaną jako H1N1, rozprzestrzeniającą się na całym świecie. W wielu krajach większość populacji otrzymała szczepienia przeciwko tej grypie, A Finlandia i niektóre inne kraje Europy Północnej zdecydowały się na stosowanie bardzo silnej szczepionki H1N1 znanej jako Pandemrix. Jeden do dwóch miesięcy po otrzymaniu tej marki szczepionki, dziesiątki dzieci rozwinęła narkolepsję, a ogólnie, wskaźnik nowych przypadków narkolepsji u dzieci wzrosła 8 – do 12-krotnie.6, 7 co ważne, wszystkie te dzieci, które rozwinęły narkolepsję, nosiły gen HLA-DQB1*06:02. Tylko u kilku osób dorosłych w związku z tą szczepionką wystąpiła narkolepsja.8 (szczepionka Pandemrix, która nie jest już nigdzie używana, nigdy nie była licencjonowana do użytku w Stanach Zjednoczonych.)

w ciągu ostatnich kilku lat kilka laboratoriów badawczych odkryło, że dorośli i dzieci z narkolepsją mogą mieć komórki T, rodzaj komórki układu odpornościowego, które selektywnie celują w peptydy oreksyny.21-24 te komórki T mogą bezpośrednio zabijać neurony oreksyny, lub bardziej prawdopodobne, że wywołują inne komórki odpornościowe do uszkodzenia i zabicia neuronów oreksyny.

tak więc wydaje się, że trzy czynniki są ważne dla rozwoju narkolepsji:

• geny wpływające na układ odpornościowy, takie jak HLA-DQB1*06:02

• czynnik wyzwalający, który aktywuje układ odpornościowy, taki jak zakażenie paciorkowcem

• wrażliwy wiek, w którym odpowiedź immunologiczna lub niektóre cechy mózgu sprawiają, że atak autoimmunologiczny na neurony hipokretyny jest bardziej prawdopodobny

zyskując lepsze zrozumienie tego procesu, naukowcy mają nadzieję na opracowanie leków, które mogą zatrzymać narkolepsję, tak jak się zaczyna i zapobiec dalszemu uszkodzeniu neuronów hipokretyny.

praktyczne implikacje
jakie są praktyczne implikacje tych odkryć? Po pierwsze, ważne jest, aby uznać, że dziedziczne aspekty narkolepsji są stosunkowo niewielkim problemem. Jeśli rodzic ma narkolepsję, istnieje tylko około 1% szans, że ona lub jego dziecko będzie miało zaburzenie. Do 25% populacji nosi gen HLA-DQB1*06:02, ale mniej niż 1% z nich rozwinie narkolepsję, ponieważ potrzebne są dodatkowe czynniki, aby wywołać atak na neurony hipokretyny. Po drugie, chociaż wydaje się bardzo prawdopodobne, że szczepionka Pandemrix wywołała narkolepsję u niektórych dzieci, szczepionka ta była niezwykle silna i przyszłe szczepionki najprawdopodobniej będą zaprojektowane inaczej teraz, gdy znane jest to ryzyko. Nie ma przekonujących dowodów na to, że inne szczepionki powodują lub nasilają narkolepsję, więc osobom z narkolepsją i ich rodzinom dobrze jest otrzymywać wszystkie rutynowe szczepienia.

kluczowe odkrycia
narkolepsja została po raz pierwszy opisana przez lekarzy w 1870 roku, ale dopiero w ciągu ostatnich 15 lat przyczyna stała się jasna. Niektóre z największych spostrzeżeń na temat narkolepsji pochodzą z laboratoriów Dr Emmanuel Mignot z Uniwersytetu Stanforda i dr Jerome Siegel z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles. W 2000 roku każda grupa niezależnie odkryła, że narkolepsja z katapleksją jest spowodowana utratą hipokretin w mózgu. Te i inne cenne spostrzeżenia ujawniły wiele na temat normalnego funkcjonowania mózgu, a także tego, co dzieje się źle w narkolepsji.

obecne teorie dotyczące roli hipokretin w narkolepsji opierają się na wynikach badań, które obejmują następujące:

• badania na zwierzętach jako pierwsze rzuciły światło na związek między narkolepsją a utratą hipokretyn. Podobnie jak ludzie z narkolepsją, psy, szczury i myszy z zaburzoną sygnalizacją hipokretyny często zasypiają i często mają epizody katapleksji.9, 10, 11, 12 ponadto smaczne jedzenie może wywołać katapleksję u psów i myszy z narkolepsją, co sugeruje, że ich katapleksja jest wyzwalana przez pozytywne emocje.13, 14

• następnie badacze zbadali mózgi osób z narkolepsją z katapleksją i konsekwentnie stwierdzili spadek liczby neuronów produkujących hipokretynę o 90-95%.15, 16, 17 Hipokretynę-1 można również zmierzyć w płynie mózgowo-rdzeniowym, cieczy otaczającej mózg, a około 90% osób z narkolepsją z katapleksją ma bardzo niskie lub niewykrywalne poziomy hipokretyny-1,18 dlatego wydaje się prawdopodobne, że jakiś proces zabija neurony hipokretyny, powodując narkolepsję z katapleksją.

• do tej pory przyczyna narkolepsji bez katapleksji jest mniej jasna. Naukowcy zbadali mózgi tylko kilku osób z tego typu narkolepsją, a te wydają się mieć tylko umiarkowaną utratę neuronów hipokretyny.19 poziomy hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym są zwykle normalne, chociaż około 30% tych osób ma niski lub niewykrywalny poziom.18, 20 wśród tych osób z niską hipokretyną, około jednej trzeciej może rozwinąć się katapleksja lata później, 20 sugerując, że może być jakiś ciągły uraz neuronów hipokretyny. Tak więc narkolepsja bez katapleksji może być spowodowana mniej poważnym uszkodzeniem neuronów hipokretyny, ale ponieważ tak mało wiadomo o tej formie narkolepsji, możliwe jest, że ma ona zupełnie inną przyczynę.

Zobacz opracowywanie nowych metod leczenia dla najnowszych ustaleń na temat potencjalnych nowych metod leczenia narkolepsji.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hipokretiny: specyficzne dla podwzgórza peptydy o aktywności neuroekcytacyjnej. Proc Natl Acad sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya a, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson ja, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu ws, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and receptory sprzężone z białkiem G, które regulują zachowanie żywieniowe. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Pelin z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. Homozygotyzm HLA-dqb1*0602 zwiększa względne ryzyko wystąpienia narkolepsji, ale nie ciężkości choroby w dwóch grupach etnicznych. US Modafinil w narkolepsji multicenter Study Group. Tissue Antigens 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. podwyższone przeciwciała przeciw paciorkowcom u pacjentów z niedawnym początkiem narkolepsji. Sen 2009; 32: 979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan y, Strohl KP, Mignot E. Wystąpienie narkolepsji jest sezonowe i nasilone po pandemii H1N1 w Chinach w 2009 roku. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. Partinen m, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna m, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo m, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. zwiększona częstość występowania i obraz kliniczny narkolepsji dziecięcej po kampanii szczepień PANDEMICZNYCH H1N1 w Finlandii w 2009 r. PLoS ONE 2012; 7: e33723.
7. nohynek H, Jokinen J, Partinen m, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. szczepionka z adiuwantem AH1N1 AS03 związana z nagłym wzrostem częstości występowania narkolepsji u dzieci w Finlandii. PLoS ONE 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, d ’ Orho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey m, Bayard S, Scholz s, Lavault s, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Zwiększone ryzyko wystąpienia narkolepsji u dzieci i dorosłych po szczepieniu PANDEMICZNYM H1N1 we Francji. Brain 2013; 136:2486-96.
9. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. zaburzenie snu psiej narkolepsji jest spowodowane mutacją w genie receptora hipokretyny (oreksyny) 2. Cell 1999; 98: 365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson ja, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. ekspresja transgenu Poli-glutaminy-ataksyny-3 w neuronach oreksyny indukuje narkolepsję-katapleksję u szczura. J Neurosci 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson ja, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki y, Fitch TE, Nakazato m, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98: 437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Niestabilność stanu behawioralnego u myszy znokautowanych orexin. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Mechanizmy monoaminergiczne i eksperymentalna katapleksja. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T,Saper CB, Scammell TE. Rola przyśrodkowej kory przedczołowej w katapleksji. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore ry, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Zmniejszona liczba neuronów hipokretynowych w ludzkiej narkolepsji. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs m, Pedrazzoli m, Padigaru m, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. uogólniony brak peptydów hipokretyny w ludzkich mózgach Narkoleptycznych. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker a, Espana RA, Papadopoulou m, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Równoczesna utrata dynorfiny, NARP i oreksyny w narkolepsji. Neurologia 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun m, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Black J, Harsh J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. Rola pomiaru hipokretyny płynu mózgowo-rdzeniowego w diagnostyce narkolepsji i innych hipersomni. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Miejscowa utrata komórek hipokretyny (oreksyny) w narkolepsji bez katapleksji. Sen 2009; 32: 993-8.
20. Andlauer O, Moore H 4th, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino s, Han F, Silber MH, Rico T, Einen m, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova S, Poli F, Plazzi G, Mignot E. Predictors of hypocretin (orexin) deficiency in narcolepsy without catapleksy. Sen 2012; 35:1247–55F.
21. Latorre D, et al. Limfocyty T u pacjentów z narkolepsją celują w samo-antygeny neuronów hipokretyny. Natura. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. Brak autoreaktywnych komórek T CD4_ skierowanych na HLA-DQA1*:02/DQB1*06:02 ograniczone eipitopy hipokretyny / oreksyny w narkolepsji typu 1 w przypadku wykrycia przez EliSpot. J Neuroimmunol. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Brak autoprzeciwciała przeciwko receptorowi hipokretyny 2 w przypadkach po Pandemrix narkolepsji. PLoS 1. 2017; 12: e0187305.
24. U dzieci z narkolepsją typu 1 występuje zwiększona odpowiedź limfocytów T na oreksyny. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.