odwrotna przyczynowość w badaniach epidemiologicznych w układzie sercowo-naczyniowym

artykuł, patrz p 2357

obecnie jest dobrze ustalone, że badania obserwacyjne poszukujące dowodów na to, że czynnik ryzyka powoduje chorobę, są podatne na różne uprzedzenia. Wśród najważniejszych są szczątkowe pomieszanie, przy czym niezmierzone lub nieprecyzyjnie zmierzone Zakłócacze zapobiegają wnioskowaniu przyczynowemu wynikającemu ze związków między dowolnymi 2 parametrami i odwrotnej przyczynowości. Chociaż pierwsze z nich jest zwykle uznawane w sprawozdaniach z takich badań, drugie pojęcie wydaje się być mniej zrozumiałe i dlatego częściej jest pomijane jako potencjalne Wyjaśnienie pozornych, często nieoczekiwanych powiązań między czynnikami ryzyka a niekorzystnymi skutkami.

mając na uwadze potencjał odwrotnej przyczynowości, Ravindrarajah i kolegi1 w tej kwestii krążenia, starali się ustalić, czy związek wartości niższego skurczowego ciśnienia krwi (SBP) z wyższą śmiertelnością w badaniach obserwacyjnych u osób starszych (>75-80 lat) może być dotknięty tym samym zjawiskiem. Zrobili to, ponieważ ostatnie dane z badań, w szczególności badanie SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial),2 wykazały, że obniżenie SBP do wartości docelowej <120 mm Hg doprowadziło do zmniejszenia śmiertelności z dowolnej przyczyny o 33% u osób w wieku >75 lat, co jest niemal całkowitym przeciwieństwem takich danych obserwacyjnych. Aby przetestować swoje hipotezy, autorzy przeanalizowali dane z Clinical Practice Research Datalink, kohorty podstawowej opieki zdrowotnej zebranej w Wielkiej Brytanii, która, co ważne, obejmuje szeregowe pomiary wielu czynników ryzyka. Korzystając z tego zasobu, nie tylko zajęli się związkiem między SBP a śmiertelnością, ale zrobili to zgodnie z (1) kategorią słabości i (2) leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Zapytano również, czy poziom SBP zmniejszył się przed śmiercią, a jeśli tak, to w jaki sposób spadek ten porównano ze schematem SBP u osób, które przeżyły, i czy te wzorce różniły się u osób włączonych lub wyłączonych z leczenia obniżającego ciśnienie krwi.

naukowcy byli w stanie potwierdzić, że mężczyźni i kobiety w wieku >80 lat i z poziomem SBP <120 mm Hg rzeczywiście mieli większe ryzyko śmiertelności niż mężczyźni z SBP w zakresie od 120 do 139 mm Hg. To zjawisko krzywej J zostało wykazane w wielu wcześniejszych badaniach epidemiologicznych, które budziły obawy dotyczące bezpieczeństwa intensywnego obniżania ciśnienia tętniczego krwi (BP) w populacji osób w podeszłym wieku. Co ciekawe, to skojarzenie było wyraźnie obserwowane we wszystkich kategoriach słabości. To ostatnie odkrycie, zauważają, jest nieco sprzeczne z wcześniejszymi ustaleniami w NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) 3, w którym skojarzenia niskiego SBP ze śmiertelnością były najbardziej widoczne u słabszych osób, co potwierdza nieco odwrotną przyczynowość. To powiedziawszy, różne wskaźniki słabości (które wydają się złożone w ich obliczeniach) były używane w każdym przypadku i mogły prowadzić do różnicowych ustaleń, a więc te różnice związane z słabością muszą być rozważane z pewną ostrożnością.

co ważniejsze, wykorzystując ich dostęp do seryjnych pomiarów SBP, autorzy byli w stanie wykazać większy spadek SBP w ciągu 5 lat przed śmiercią niż zaobserwowano u tych, którzy pozostali przy życiu, ze szczególnie wyraźnym spadkiem w ciągu 2 lat przed śmiercią. Ten wzór był taki sam, niezależnie od tego, czy osoby przyjmowały leki przeciwnadciśnieniowe, co pozwoliło naukowcom twierdzić, że ich wyniki wykazują wrodzony (np. niefarmakologiczny) przyspieszony końcowy spadek SBP, gdy osoby zbliżają się do śmierci, wzór, który zakłócałby odpowiednie badania obserwacyjne, które podważyły Bezpieczeństwo i skuteczność obniżania BP u osób starszych. W związku z tym autorzy dochodzą do wniosku, że randomizowane dowody, a nie dane obserwacyjne, powinny informować o wytycznych klinicznych w tej dziedzinie. Zdecydowanie się zgadzamy. To, że SBP zmniejsza się szybciej u tych osób bliżej śmierci oznacza, że jest to wyraźny przypadek, w którym odwrotna przyczynowość w danych obserwacyjnych (tj. stan przedkomorowy zmieniający czynnik ryzyka, a nie odwrotnie) może skłonić do błędnych założeń dotyczących kierunku przyczynowości.

dlaczego BP spada do takiego stopnia u osób, które mają umrzeć wymaga dalszych badań, ale spadek wagi może z pewnością być czynnikiem. Ponadto, jak podkreślają autorzy, ogólnoustrojowe zapalenie (powszechne w wielu przewlekłych chorobach, np. niewydolność serca, nowotwory, choroby nerek, choroby autoimmunologiczne) jest często związane z pogarszającym się stanem odżywienia (tj. niższym spożyciem kalorii) pod koniec życia i może bezpośrednio lub pośrednio przyczynić się zarówno do utraty wagi, jak i spadku BP.

co ciekawe, pogląd, że złe warunki zdrowotne prowadzące do niskiego ciśnienia krwi mogą wyjaśnić związek w kształcie litery J zarówno SBP, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi z niekorzystnymi skutkami, został zaproponowany ponad dekadę temu przez Boutitie i współpracowników.Autorzy Ci zauważyli, że niskie poziomy zarówno SBP, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi są związane z ryzykiem wystąpienia zaburzeń sercowo-naczyniowych, a także, informacyjnie, z wynikami nie-sercowo-naczyniowymi w grupach kontrolnych badań BP; takich powiązań nie można zatem przypisać leczeniu przeciwnadciśnieniowemu.

biorąc szerszy kontekst, te nowe ustalenia BP dotyczące odwrotnej przyczynowości powinny służyć jako ostrzeżenie dla naukowców poszukujących wniosków przyczynowych z badań obserwacyjnych. Odwrotna przyczynowość jest w grze częściej niż można sobie wyobrazić. Weźmy na przykład kwestię siedzącego trybu życia lub czasu siedzącego, obszar, który w ostatnich latach zyskał duże znaczenie jako przyczyna niekorzystnych wyników kardiometabolicznych.5 choroba spowoduje, że osoby częściej siadają (z powodu zmęczenia i znużenia) i oglądają więcej telewizji niż gdyby ich zdrowie było lepsze. Oznacza to, że badania po prostu badające związek między siedzącym trybem życia a niekorzystnymi skutkami, ale nie wykluczające wszystkich osób o znanym złym stanie zdrowia na początku, mogą znacznie przecenić znaczenie siedzącego trybu życia dla negatywnych skutków. Punkt ten został doceniony przez Ekelunda i kolegi6 w ich ostatniej odpowiedniej metaanalizie, która stwierdziła, że ” wysoki poziom aktywności fizycznej o umiarkowanej intensywności (tj. około 60-75 minut dziennie) wydaje się eliminować zwiększone ryzyko śmierci związane z wysokim czasem siedzenia.”6 w tej metaanalizie, aby zmniejszyć szanse na odwrotną przyczynowość, autorzy wybrali badania, które wykluczały osoby chore z niektórych (choć nie wszystkich) ważnych przyczyn na początku badania lub badania, które wykluczały zgony występujące w ciągu pierwszych 1 lub 2 lat obserwacji. Jednak nawet przy doskonałym skatalogowaniu czynników ryzyka i współistniejących chorób wpływ odwrotnej przyczynowości nie może być całkowicie usunięty, częściowo z powodu obecności choroby subklinicznej.

zagadnienie choroby subklinicznej jest istotne dla wielu obszarów badań epidemiologicznych, w tym siedzącego trybu życia i innych zachowań związanych ze stylem życia, na przykład: otyłość (waga może spaść lub zmienić swoją trajektorię na długo przed jakimkolwiek klinicznym rozpoznaniem złego stanu zdrowia, aw niektórych przypadkach na wiele lat przed śmiercią); spożycie alkoholu (dobrze znane zjawisko polegające na tym, że chore osoby rezygnują z alkoholu, a zły stan zdrowia prowadzi do ograniczenia lub zaprzestania spożywania alkoholu); oraz poziom aktywności fizycznej per se (chorzy mają mniej energii do wydania). Badania obserwacyjne, jakkolwiek Duże, nie mogą dostarczyć ostatecznych wniosków dotyczących przyczyny i skutku, zwłaszcza gdy kwestie odwrotnej przyczynowości mogą wpływać na wiele kluczowych ekspozycji, tym samym potencjalnie wyolbrzymiając mocne strony asocjacji. Próby badania zmiany w siedzący tryb życia są w toku, choć w oparciu o zastępcze wyniki sercowo-naczyniowe, a te powinny lepiej informować odpowiednie wytyczne, chociaż ogólny komunikat, aby być bardziej aktywnym fizycznie jest oczywiście całkowicie uzasadnione w oparciu o inne silniejsze dane, w tym niektóre badania.

istnieje wiele innych istotnych przykładów, w których odwrotna przyczynowość może zaburzyć wyniki badań sercowo-naczyniowych (szczegółowe przykłady przedstawiono w tabeli).

należy zauważyć, że obserwacyjny związek niskiego poziomu cholesterolu z wyższym ryzykiem raka okazał się nie być przyczynowy w badaniach statyn, które nie wykazują wzrostu częstości występowania raka.9 ponadto, wykorzystując dane z badań seryjnych, wykazaliśmy,że poziom cholesterolu zmniejsza się szybciej przed przypadkowymi nowotworami niż uczestnicy, którzy pozostali wolni od raka, 8 odkrycie zgodne z odwrotną przyczynowością i potencjalnie związane z ogólnoustrojowym zapaleniem nowotworów powodującym obniżenie poziomu cholesterolu we krwi.

te obserwacje prowadzą do pytania, Jakie metody statystyczne poza seryjnym śledzeniem danych mogą pomóc odkryć odwrotną przyczynowość lub złagodzić jej wpływ na analizy danych. Nie ma jednej ostatecznej metody. Często potrzebna jest raczej seria podejść, wszystkie zależne od dostępności różnych rodzajów danych. Niedawna globalna współpraca w zakresie śmiertelności BMI stanowi ostatni dobry przykład w kontrowersyjnym obszarze otyłości.W tym ostatnim badaniu stwierdzono, że zarówno nadwaga, jak i otyłość były związane z wyższą śmiertelnością niezależnie od przyczyny. Aby ograniczyć odwrotną przyczynowość w tym artykule, My (N. S. był współautorem) podjęliśmy kilka kroków: (1) zbadaliśmy dane tylko dla osób, które nigdy nie palą (biorąc pod uwagę, że palenie obniża wagę, ale zwiększa śmiertelność), (2) usunęliśmy osoby z chorobami przewlekłymi (w miarę możliwości pragmatycznie) oraz (3) wykluczyliśmy wszystkie zgony w ciągu pierwszych 5 lat obserwacji. Ponadto przyjrzeliśmy się powiązaniom między BMI a śmiertelnością w różnych grupach wiekowych i byliśmy w stanie wykazać silniejsze powiązanie w młodszych grupach wiekowych. To ostatnie odkrycie jest ważne, ponieważ najmłodsza grupa jest najmniej narażona na odwrotną przyczynowość, a tym samym związki otyłości ze śmiertelnością w młodszych grupach zapewniają większe zaufanie do silniejszego, prawdopodobnego związku przyczynowego.

wreszcie, rozwijający się obszar genetyki może pomóc w dalszym odkryciu odwrotnej przyczynowości, ponieważ wszelkie powszechne polimorfizmy, które zaznaczają trwające całe życie różnice w czynnikach ryzyka (bez wpływu na inne ścieżki), mogą być używane jako instrumenty ekspozycji na takie czynniki ryzyka przez całe życie. Wracając do przykładu cholesterolu i raka-w tym samym raporcie, w którym wykazaliśmy,że poziom cholesterolu spada przed rozpoznaniem raka, wykazaliśmy również, że osoby z genetycznie niższym poziomem cholesterolu nie miały wyższych wyników raka, 8 replikując solidne wyniki zebrane z badań statyn.9 podobnie, inne dane genetyczne potwierdzają związek przyczynowy między otyłością a wyższą śmiertelnością, a także między innymi powszechnie mierzonymi czynnikami ryzyka (lipidy, glikemia)12,15 a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Badania genetyczne podważyły również długo zakładany ochronny wpływ alkoholu na choroby układu krążenia.14 jednakże, chociaż takie badania genetyczne mogą przezwyciężyć wiele ograniczeń związanych z badaniami obserwacyjnymi, które poszukują dowodów na związek przyczynowy między czynnikiem ryzyka a chorobą, ten rodzaj pracy nie jest całkowicie pozbawiony potencjalnych stronniczości i dlatego nie powinien być rozpatrywany w izolacji.

podsumowując, badanie przeprowadzone przez Ravindrarajah i współpracowników przypomina w odpowiednim czasie, że wiele potencjalnych uprzedzeń, w tym, ale nie ograniczając się do, odwrotnej przyczynowości, należy pamiętać w analizach epidemiologicznych, które mają na celu wyciągnięcie wniosków przyczynowych.Janssen AstraZeneca udzieliła wsparcia w zakresie grantów na rzecz Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen i Novo Nordisk. Dr Preiss nie ma żadnych konfliktów.

Przypisy