kurkumina, dostępny na rynku suplement diety, została zbadana pod kątem stosowania jako środek chemoprewencyjny i terapia przeciwnowotworowa w raku prostaty (1). Aktywność przeciwnowotworowa kurkuminy i jej analogów jest dobrze udokumentowana w badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem modeli raka prostaty, w tym jej wpływ na sygnalizację receptora androgenowego (AR) i liczne cele niższego rzędu (np. VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Wykazano, że kurkumina reguluje ekspresję AR, ogranicza Wiązanie AR z elementem odpowiedzi androgenowej genu swoistego antygenu pprostate (PSA) i zmniejsza ekspresję PSA w komórkach LNCaP (2). Wykazano, że pirydynoanalogi kurkuminy mają hamujący wpływ na aktywność CWR-22RV1 AR i wzrost komórek (5). Kurkumina była również skuteczna w opóźnianiu wzrostu guza i hamowaniu ekspresji AR w modelu lncap xenograft (3,8). Badanie kliniczne i fazy wykazało również, że dawka 8000 mg powinna być bezpiecznie podawana ludziom z minimalną toksycznością (9). Biorąc pod uwagę minimalną toksyczność i obiecującą aktywność kliniczną, uzasadnienie dodania kurkuminy do standardowego leczenia (np. docetakselu) stałoby się atrakcyjną opcją terapeutyczną dla pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację z przerzutami (mCRPC), gdyby można było ustalić skuteczność kliniczną.
jednoramienne badanie fazy II opisane przez Mahammedi i wsp. w onkologii podawano docetaksel (75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, raz na 21 dni przez 6 cykli) w skojarzeniu z kurkuminą (6000 mg doustnie, raz na dobę) 30 pacjentom z mCRPC bez wcześniejszego leczenia chemioterapią (10). Obiektywna odpowiedź PSA (definiowana jako zmniejszenie stężenia PSA w surowicy o co najmniej 50%) uzyskano u 59% pacjentów (n=17), natomiast u 40% pacjentów z mierzalnymi lub ocenianymi uszkodzeniami (6 z 15 pacjentów) uzyskano częściową odpowiedź. W badaniu nie przeprowadzono jednak analizy farmakokinetycznej w celu scharakteryzowania zależności ekspozycji od odpowiedzi związanej ze stężeniami kurkuminy w osoczu. Ciężkie działania toksyczne obserwowane w badaniu były przypisane do składnika leczenia docetakselem, a 89% pacjentów było zgodnych z codziennym podawaniem kurkuminy. W badaniu mierzono również dwa markery związane z różnicowaniem neuroendokrynnym (NED), chromograniną a (CgA) i enolazą neurospecyficzną (NSE). Stwierdzono korelację między wyjściowym CgA i wyjściowym PSA oraz pewne uzasadnienie dalszego stosowania NSE jako biomarkera reakcji na leczenie. Mediana całkowitego przeżycia (OS) w badaniu wynosiła 18 miesięcy, przy statystycznie istotnym związku z nieprawidłowymi wartościami NSE i wyższym OS (10). Wielkość próbki pacjenta jest zbyt mała, aby określić względną korzyść z tegobadanie.
mediana OS dla kurkuminy w skojarzeniu z docetakselem nie różniła się znacząco od przełomowego badania III fazy TAX – 327, w którym oceniano stosowanie docetakselu w monoterapii co 3 tygodnie (OS: 18,9 miesiąca) (11). Choć mahammedi etal. w porównaniu z odsetkiem odpowiedzi uzyskanym w badaniu SWOG-9916, w którym badano docetaksel w skojarzeniu z estramustyną (wskaźnik odpowiedzi PSAresponse: 50%), mediana OS również nie różniła się znacząco od tego badania (OS: 17,5 miesiąca) (12). Brak poprawy w OS podważa kliniczną skuteczność synergistycznego połączenia kurkuminy zdocetakselem. Jednakże badacze rozpoczęli kontynuację wieloośrodkowego, randomizowanego badania II fazy, które obecnie trwa, porównując połączenie docetakselu i kurkuminy z docetakselem w monoterapii jako leczenie pierwszego rzutu mCRPC (Clinicaltrials.gov identyfikator: NCT02095717). Czy badanie to może wykazać korzystny czas do progresji choroby, nie jest również pewne, czy prowadzone są oceny farmakokinetyczne(zgodnie z sugestią Mahammedi et al.) w celu korelacji z wynikiem klinicznym.
brak korelacyjnej analizy farmakokinetycznej jest głównym ograniczeniem badania przedstawionego przez Mahammedi etal. Kurkumina jest słabo wchłaniana i podlega intensywnemu metabolizmowi fazy II (np. glukuronidacji i siarczanowania) (13). Pomimo podawania dużych dawek, pomiary wolnych plazmakoncentracji kurkuminy są zgodne z bardzo niską ekspozycją w porównaniu (AUC0-24 13,74±5,63 nMole·h/mL)(9). Chociaż większość kurkuminy jest glukuronidowana lub siarczanowana w osoczu, koncentracje tych metabolitów są nadal zgodne ze słabą biodostępnością (14). Analiza sprzężonych metabolitów wykazała istotną zmienność pomiędzy pacjentami w zakresie maksymalnych stężeń w osoczu (Cmax) i stałych stężeń w stanie 2 do 6 godzin po podaniu (odpowiednio 0 do 125 ng/mL i 22 do 41 ng/mL) (14). Zmiany metabolitów II fazy i ograniczona biodostępność utrudniają odtwarzalność danych farmakokinetycznych u pacjentów z populacją i zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych odpowiedzi na leczenie. Ponadto, nowsze badania przedkliniczne wykazują, żekurkumina silnie hamuje OATP1B1, OATP1B3 i CYP3A4 w mikrosomach ludzkiej wątroby, co sugeruje zmniejszenie wychwytu i metabolizmu docetakselu za pośrednictwem hepatocytów (15). Pomiar stężenia kurkuminy i docetakselu w osoczu jest konieczny do potwierdzenia klinicznie istotnej ekspozycji na lek i późniejszej poprawy odpowiedzi klinicznej. Korelacja leczenia kurkuminoterapią z korzyścią kliniczną jest niejasna z pominięciem analizy farmakokinetycznej przez Mahammedi i wsp.
wiele badań koncentruje się na optymalizacji profilu farmakokinetycznego kurkuminy. Jedno podejście obejmowało zastosowanie piperyny do hamowania glukuronidacji wątrobowej i jelitowej, co wykazano, że zwiększa biodostępność wolnej kurkuminy o 2000% nieludzi (16). Duży wysiłek w celu poprawy farmakokinetyki kurkuminy obejmował opracowanie nanoformulacji obejmujących zastosowanie liposomów, cyklodekstryn, polimerów i innych unikalnych systemów dostarczania (17). Preparaty nanocząstek na bazie kurkuminy mogą obejść problemy słabej absorpcji doustnej (prawdopodobnie viaintravenous podawanie), lepiej kontrolować ekspozycję w osoczu i ewentualnie poprawić odkładanie się w tkance nowotworowej. Jednym z przykładów jest skoniugowana nanocząstka Poli(laktyd-koglikolid) (PLGA) obciążona kurkuminą anty-PSMA, która wykazała selektywność celową komórek raka gruczołu krokowego wykazujących ekspresję PSMA zarówno in vitro, jak i In vivo (18). Wykazano, że inny preparat zawierający docetaksel i kurkuminę w hybrydowych nanocząstkach lipidowo-polimerowych hamuje wzrost guza u myszy z przeszczepem raka prostaty PC-3, co sugeruje synergię kombinacji leczenia (19).
pochodne kurkuminy mogą również stanowić obiecującą alternatywę dla nanoformulacji. Godnym uwagi analogiem kurkuminy jest ASC-J9, który został odkryty w badaniach relacji struktura-aktywność (SAR) (20). Wykazano, że ASC-J9 hamuje wzrost komórek u myszy z przeszczepem KSENOGENICZNYM CWR-22rv1 i degraduje zarówno Pełnowymiarowy, jak i splotowy wariant ARs (6,21). Niedawno wykazano, że ASC-J9 degraduje ARs z mutacją f876l inC4–2 i komórkami DU-145 i hamuje inwazję komórek macierzystych/progenitorowych raka prostaty (S/P) poprzez zmianę sygnalizacji EZH2/STAT3 u myszy z ksenografami CWR-22RV1 CD133+ S/P (22,23). Dane prekliniczne ASC-J9 sugerują aktywność przeciwnowotworową przeciwko powszechnie zgłaszanym szlakom oporności na leczenie u pacjentów z mCRPC(24). Dodatkowo, włączenie ASC-J9 do nanocząstek PLGA indukowało apoptozę komórek raka piersi zależnych od estrogenu (komórki MCF-7) w niższych dawkach niż czysty związek (25).Podczas gdy badania przedkliniczne tych nowych preparatów kurkuminy i pochodnych są obiecujące, ich korzyści kliniczne nie zostały jeszcze określone.
badanie przeprowadzone przez Mahammedi i wsp. nie dostarczyło mocnych przesłanek do opracowania leczenia skojarzonego docetakselem i kurkuminoterapią u pacjentów z mCRPC. Pomimo nie wykazania znaczącej poprawy w OS, badanie nieumyślnie podkreśliło znaczenie generowania danych dotyczących ekspozycji na odpowiedź w badaniach klinicznych i zauważalnych niedoborów kurkuminy jako środka terapeutycznego. Sukces kurkuminy jako terapii przeciwnowotworowej będzie zależał od opracowania ulepszonego preparatu i/lub analogu w celu wygenerowania korzystnego profilu farmakokinetycznego i poprawy skuteczności, a następnie badań opartych na biomarkerach w celu potwierdzenia jej mechanizmu działania i identyfikacji podgrupy pacjentów, którzy najprawdopodobniej odpowiedzą na schemat leczenia. Przyszła użyteczność kliniczna kurkuminy prawdopodobnie zostanie określona po kontynuowaniu wysiłków w celu optymalizacji związku dostarczania i struktury aktywności.