powikłania chemioterapii Dokanałowej u dorosłych: dane uzyskane w pojedynczych zakładach leczenia u 109 kolejnych pacjentów

Abstract

ostra białaczka limfoblastyczna i inne agresywne nowotwory limfatyczne, takie jak białaczka Burkitta/chłoniak, charakteryzują się dużą częstością występowania zajętości ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Różne guzy lite, w szczególności rak piersi, może również przerzuty do OUN jako późnego stadium powikłania powodując niszczące skutki. Dooponowo (IT) chemioterapia składająca się z metotreksatu, cytarabiny lub dwóch w połączeniu jest często stosowana w profilaktyce i leczeniu przerzutów do OUN. Ze względu na wysoką toksyczność tych chemioterapeutyków, jednak ich profile skutków ubocznych są potencjalnie katastrofalne. Częstość występowania neurotoksyczności wtórnej do chemioterapii IT jest dobrze określona w literaturze pediatrycznej, ale jest słabo opisywana u dorosłych. Tutaj zbadaliśmy częstość występowania neurologicznych i nonneurologicznych skutków ubocznych wtórnych do chemioterapii IT u 109 kolejnych dorosłych pacjentów w ciągu dwóch lat w szpitalach powiązanych z naszą instytucją. Spośród 355 chemioterapii otrzymanej przez tych pacjentów, 11 (3,10%) spowodowało parestezje lub paraliż, które zdefiniowaliśmy jako istotne zdarzenia neurologiczne w naszej analizie. Zbadaliśmy również drobne zdarzenia, które powstały po chemioterapii, w tym ból pleców, ból głowy, gorączka, wymioty i astenia. Co najmniej jeden z nich wystąpił po 30,70% dawek chemioterapii IT. Lekarze biorący udział w opiece nad pacjentami otrzymującymi chemioterapię IT powinni być świadomi tych wyników i rozważyć możliwość leczenia niższym wskaźnikiem neurotoksyczności, takim jak ogólnoustrojowe podawanie dużych dawek metotreksatu.

1. Wprowadzenie

postępy w leczeniu wielu nowotworów złośliwych hematologicznych i litych poprawiły wskaźniki przeżycia bez choroby. Niestety, takie ulepszenia pochodzą ze zwiększoną częstością nawrotów w leptomeningach lub miąższu OUN, najczęściej w agresywnych nowotworów limfatycznych, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), chłoniak Burkitta/białaczka i chłoniak limfoblastyczny . Przerzuty Leptomeningeal może również komplikować guzy lite, rak piersi jest najczęściej związane . Opracowano kilka metod leczenia ukierunkowanych na komórki nowotworowe w OUN, aby zapobiec tym zdarzeniom, najczęściej chemioterapii dooponowej. Do chemioterapeutyków dopuszczonych do stosowania dooponowego w Stanach Zjednoczonych należą metotreksat, cytarabina, cytarabina liposomalna i tiotepa . Planowanie i dawkowanie tych leków różni się w zależności od tego, czy są one stosowane w profilaktyce lub leczeniu. Kortykosteroidy są często dołączane do chemioterapii IT, najczęściej hydrokortyzonu, w celu zwiększenia cytotoksyczności i zmniejszenia ryzyka chemicznego zapalenia pajęczynówki . Większość schematów profilaktycznych białaczki i chłoniaków zawiera metotreksat w monoterapii lub w skojarzeniu z cytarabiną.

celem chemioterapii IT jest maksymalizacja ekspozycji na lek OUN poprzez bezpośrednie wprowadzenie CSF, przy jednoczesnym zmniejszeniu ogólnoustrojowej toksyczności leku . Wąski indeks terapeutyczny i wysoka potencjalna toksyczność tych środków oznacza, że podawanie IT może mieć potencjalnie katastrofalne konsekwencje. Chemiczne zapalenie pajęczynówki, ostry zespół występujący godziny po wstrzyknięciu i charakteryzuje się bólem głowy, bólem pleców, wymiotami, gorączką, oponiarstwem i pleocytozą płynu mózgowego, jest jednym z najczęstszych i potencjalnie poważnych skutków . Cięższe objawy odnotowano również, w tym zespół końskiego ogona, zapalenie mózgu ,brodawczaka, mielopatia, paraplegia, porażenie nerwów czaszkowych i drgawki. Możliwe jest, że częstość występowania powikłań neurologicznych w tym ustawieniu jest niedoszacowana, ponieważ przypadki mogą pozostać nierozpoznane lub niezgłoszone. Aby lepiej scharakteryzować częstość występowania powikłań neurologicznych wtórnych do terapii IT, zbadaliśmy kolejno dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali ją w ciągu dwóch lat w naszej placówce. Udokumentowaliśmy oznaki i objawy neurotoksyczności nie występujące przed podaniem, które rozwinęły się ostro po podaniu. Przedstawiamy przykładowy przypadek, a następnie analizę zdarzeń u 109 kolejnych pacjentów.

2. Metody

objęliśmy dorosłych pacjentów z guzami hematologicznymi i litymi, którzy otrzymywali chemioterapię między styczniem 2014 a grudniem 2015 w Jackson Memorial Hospital i Sylvester Comprehensive Cancer Center. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był rozwój nowych objawów wskazujących na neurotoksyczność i (lub) zapalenie pajęczynówki w ciągu czternastu dni od podania chemioterapii doto, w szczególności paraliż, parestezje, ból głowy, ból pleców/sztywność karku, astenia, gorączka, nudności lub wymioty. Dodatkowe zaburzenia czucia i zwieraczy, które mogą być również związane z zapaleniem pajęczynówki, nie zostały wiarygodnie udokumentowane i zostały wyłączone z analizy. Paraliż i parestezje zdefiniowaliśmy jako istotne zdarzenia neurologiczne dla celów analizy, a pozostałe skutki uboczne jako niewielkie zdarzenia. Podział ten miał na celu odróżnienie poważniejszych objawów neurologicznych związanych z chemioterapią od zdarzeń mających mniejszy wpływ na jakość życia i (lub) o charakterze bardziej ogólnoustrojowym.

znane zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego zdefiniowano w następujący sposób: (1) obecność płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku nowotworu złośliwego na podstawie cytologii i (lub) cytometrii przepływowej z próbek pobranych w czasie podawania lub wcześniej w związku z aktualnym nowotworem złośliwym pacjenta; (2) wzmocniony kontrastowo rezonans magnetyczny mózgu i (lub) rdzenia kręgowego wykazujący rak leptomeningeal zgodnie z raportem prowadzącego radiologa .

zmienne dotyczące pacjenta i choroby porównano pomiędzy sposobami leczenia przy użyciu testu chi-kwadrat dla danych kategorycznych i testu U Manna-Whitney ’ a dla danych ciągłych. Ryzyko względne oszacowano za pomocą jednorodnych modeli regresji Poissona w celu oceny wpływu tych cech na określone zdarzenie niepożądane w odniesieniu do metod leczenia. Testy były dwustronne, a wyniki uznano za istotne statystycznie przy p< 0, 05. Wszystkie analizy zostały wykonane przy użyciu oprogramowania SAS i R.

to badanie było retrospektywnym przeglądem wykresu, który nie obejmował żadnych interakcji z pacjentami i dlatego nasza instytucjonalna Komisja ds. przeglądu nie wymagała specjalnej świadomej zgody od każdego pacjenta. Wykluczono wszelkie informacje mogące prowadzić do identyfikacji poszczególnych pacjentów. Wszystkie stosowane procedury były zgodne ze standardami etycznymi właściwej komisji ds. eksperymentów na ludziach (instytucjonalnych i krajowych) oraz z deklaracją Helsińską z 1975 r., zmienioną w 2008 r.

3. Wyniki

3.1. Przykładowy przypadek, ciężkie powikłania neurologiczne chemioterapii IT

61-letnia Latynoska kobieta z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL) w stadium IV została przyjęta do leczenia ratunkowego rytuksymabem, deksametazonem, cytarabiną w dużych dawkach i cisplatyną (R-DHAP). Wcześniej wykonała sześć cykli rytuksymabu, cyklofosfamidu, adriamycyny, winkrystyny i prednizonu (R-CHOP) z dwunastoma miligramami metotreksatu dooponowego (IT) (MTX) profilaktycznie w każdym cyklu.

w 1.dniu R-DHAP pacjent otrzymywał MTX w dawce 12 mg z cytarabiną w dawce 50 mg. Cytometria przepływowa i cytologia z nakłucia lędźwiowego były negatywne dla nowotworu złośliwego. Następnego dnia pacjent skarżył się na niepozycjonalny ból głowy oceniany jako 7 na 10 intensywności. Ból głowy był związany ze światłowstrętem, nudnościami bez wymiotów i podwójnym widzeniem. Zaprzeczyła sztywności karku lub gorączce. Paracetamol nie łagodził bólu, ale sumatryptan zapewniał łagodną ulgę. Trzeciego dnia zgłosiła obustronne osłabienie kończyny dolnej, prawe większe niż lewe. Zgłosiła również niezdolność do ambulate wtórne do osłabienia, nietrzymanie moczu odbytnicy i zatrzymanie moczu. Osłabienie postępowało w kolejnych dniach do obustronnego paraliżu kończyn dolnych.

badanie neurologiczne było istotne dla niedowładu prostaty prawej (z resztą nerwu czaszkowego), zmniejszonej siły wszystkich grup mięśni w obustronnych kończynach dolnych, zmniejszonych odruchów w obustronnych ścięgnach rzepki i Achillesa, pozytywnego Babińskiego po prawej stronie i zmniejszonego czucia do lekkiego dotyku nad kością krzyżową, tylnymi udami i kroczem. Wyniki badania fizykalnego nie były obecne przed podaniem chemioterapii doto. Sześć dni po wystąpieniu objawów powtórne leczenie LP dało wynik ujemny w badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) pod kątem obecności komórek nowotworowych. Całkowite białko w płynie mózgowo-rdzeniowym było podwyższone do 131 mg / dL, glukoza i całkowita liczba komórek mieściły się w granicach normy, a plama gramowa i hodowla były ujemne. Rezonans magnetyczny kręgosłupa lędźwiowego i piersiowego ujawnił łagodne wzmocnienie korzeni nerwowych brzusznych i grzbietowych końskiego ogona, szczególnie w T12-L3 i rozproszone centralnego rdzenia kręgowego nieprawidłowości sygnału najbardziej widoczne z T6-L2 (Rysunek 1(A)). Rezonans magnetyczny mózgu (MRI) wykazał symetryczną nieprawidłowość sygnału FLAIR w pniu mózgu i móżdżku bez ograniczenia dyfuzji lub nieprawidłowego wzmocnienia (Fig. 1 (b) -1 (d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Rysunek 1

nie zidentyfikowano innej etiologii jej objawów i przypisano je neurotoksyczności indukowanej chemioterapią dooponową. Pacjentka nie odzyskała funkcji neurologicznej, a jej chłoniak układowy niestety szybko się rozwinął. Wstąpiła do hospicjum i zmarła w wyniku powikłań chłoniaka układowego.

3.2. Kolejne serie przypadków

w okresie badania, 109 pacjentów otrzymywało chemioterapię DOOPONOWĄ, z czego 74 (68%) stanowili mężczyźni, a 35 (32%) kobiety. 44 osoby (40%) były Hiszpanami. Mediana wieku pacjenta wynosiła 50 lat; Przedział wiekowy wynosił od 20 do 88 lat. Najczęstszym rozpoznaniem był rozlany chłoniak z dużych limfocytów B (40%), a następnie wszystkie limfocyty B (28%), wszystkie limfocyty T (8%) i chłoniak Burkitta (8%). Szesnastu (15%) pacjentów było nosicielami wirusa HIV, a u 3 (2,8%) przewlekłą niewydolnością nerek. W czasie leczenia u 33 (30%) pacjentów wystąpiło zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (Tabela 1). Mediana liczby dawek chemioterapii dooponowej na pacjenta wynosiła 2 (Zakres 1-12).

leczenie składało się z samego metotreksatu, samej cytarabiny lub metotreksatu + cytarabiny. Ani tiotepa, ani topotekan nie były stosowane w żadnej z instytucji u dorosłych pacjentów w omawianym okresie. Całkowita liczba zarejestrowanych dawek IT wynosiła 355. Podawano 150 dawek samego metotreksatu, 18 samej cytarabiny i 187 cytarabiny + metotreksat.

częstość występowania każdego objawu na podanie chemioterapii dooponowej przedstawiono w tabeli 2 i na rycinie 2. Określiliśmy również częstość występowania każdego objawu na pacjenta w odniesieniu do wszystkich podawanych dawek(Tabela 2). Znaczące zdarzenia neurologiczne paraliż i (lub) parestezje wystąpiły po podaniu 11 dawek (3,10%) u 9 pacjentów (8,26%). Niewielkie zdarzenia wystąpiły po podaniu 109 dawek (30,70%) u 29 pacjentów (26,61%). Udokumentowaliśmy tylko nowe objawy, ponieważ zmiany ogólnoustrojowe gorączka, nudności, wymioty i osłabienie, które mogą być związane z chemicznym zapaleniem pajęczynówki, mogą również wystąpić z innych powodów w tej populacji pacjentów (patrz dyskusja). Porównaliśmy częstość występowania działań niepożądanych wśród trzech metod leczenia, ale nie wykryliśmy żadnych istotnych różnic(Tabela 2). Gdy porównywano liposomalną cytarabinę (Depocyte) z postacią nieliposomalną, ponownie nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania niepożądanych zdarzeń neurologicznych. Stwierdzono jednak istotną korelację między liczbą otrzymywanych przez pacjenta zabiegów IT a prawdopodobieństwem wystąpienia co najmniej jednego działania niepożądanego (współczynnik korelacji 0,35, p=0,001).

Rysunek 2

zbadaliśmy również korelację między niekorzystnymi zdarzeniami neurologicznymi a zmiennymi niezależnymi, w szczególności stanem HIV, niewydolnością nerek i znanym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów z rozpoznanym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego stwierdzono ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia o granicznym znaczeniu statystycznym (RR=2,9, 95% CI=0,99-8,49, p=0,052), ale o dużym znaczeniu, biorąc pod uwagę tylko niewielkie zdarzenia (RR=4,35, 95% CI=1,85-10,24, p=0,0008). Nie stwierdzono różnic u pacjentów z niewydolnością nerek lub zakażeniem HIV.

4. Dyskusja

ogólna częstość występowania ostrej neurotoksyczności MTX u dzieci wynosi 3-11%, ale Przegląd literatury ujawnia, że wskaźniki nie są dobrze zdefiniowane u dorosłych. W ciągu dwóch lat w naszym Centrum Medycznym zgłaszamy częstość występowania znaczących niepożądanych zdarzeń neurologicznych po chemioterapii informatycznej stosowanej w profilaktyce lub leczeniu znanych zajść leptomeningeal. Stwierdziliśmy, że zdarzenia te wystąpiły po 3,1% dawek chemioterapii IT, dotykając 8,26% pacjentów w kolejnych seriach przypadków. Niewielkie działania niepożądane występowały częściej po podaniu 30,70% dawek i dotyczyły 26.61% pacjentów przynajmniej raz w trakcie leczenia. Znaleźliśmy silną korelację między liczbą otrzymanych zabiegów IT a prawdopodobieństwem wystąpienia co najmniej jednego negatywnego efektu. Bóle głowy, nudności, wymioty, ból pleców i gorączka były najczęściej—wszystkie z nich są znanymi objawami chemicznego zapalenia pajęczynówki. Nasze wyniki wskazują, że częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych wtórnych do chemioterapii dooponowej u dorosłych jest znacznie wyższa niż u dzieci i może być wyższa niż to, co jest powszechnie postrzegane przez lekarzy.

chociaż objawy takie jak ból głowy i ból pleców związane z nakłuciem lędźwiowym nie są rzadkie, lekarze powinni być również świadomi, że objawy te mogą oznaczać zbliżający się początek bardziej znaczącej toksyczności. Zwykle przyjmuje się , że główną przyczyną takich neurotoksyczności jest metotreksat, ale cytarabina jest również znaną główną przyczyną . Nasza seria nie ujawniła żadnych różnic w względnym ryzyku neurologicznych działań niepożądanych między MTX, cytarabiną lub dwoma w połączeniu. Jabbour i in. oceniono powikłania neurologiczne wtórne do CYTARABINY liposomalnej w skojarzeniu z wysokimi dawkami metotreksatu jako leczenie profilaktyczne u pacjentów z ALL I stwierdzono, że częstość występowania ciężkich powikłań wynosi 16% . A smaller retrospective review by Gállego Pérez-Larraya et al. badanie CYTARABINY liposomalnej podawanej profilaktycznie u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym wykazało, że u 28% pacjentów wystąpiła umiarkowana lub ciężka neurotoksyczność . Stwierdzono, że wstępne leczenie doustnym deksametazonem zmniejsza niepożądane skutki uboczne cytarabiny w postaci depot (DTC) .

chemioterapia IT zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce zajęcia OUN jest podstawą leczenia białaczki i chłoniaka na całym świecie od kilkudziesięciu lat oraz u pacjentów z udziałem leptomeningeal przez guzy lite . Przeżycie dla pacjentów z leptomeningeal rozprzestrzeniania się choroby, jednak, jest niska, podczas gdy częstość wczesnych i późnych powikłań związanych z nim chemioterapii może być wysoka . Kilka badań sugerowało, że ogólnoustrojowe podawanie dużych dawek MTX (HD) może poprawić odsetek odpowiedzi lub przeżycie pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego . Glantz et al. leczono 16 pacjentów z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych z różnych guzów litych i chłoniaka z samą HD MTX i retrospektywnie porównywano wyniki z 15 pacjentami leczonymi standardową chemioterapią IT . Istotnie dłuższą medianę przeżycia stwierdzono u pacjentów otrzymujących MTX HD IV (13,8 miesiąca) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi MTX IT (2,3 miesiąca; P = 0,003). Pobierano dobowe próbki płynu mózgowo-rdzeniowego i mierzono stężenia MTX, co wykazało, że podawanie dożylne osiągnęło wyższe poziomy MTX w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ponieważ przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego jest z komórek wyściółki mózgu w dół do końskiego ogona, gdzie jest resorbowany, podawanie go MTX do obszaru między L2 i L3 był nieoptymalny. Topotekan był stosowany z pewnym powodzeniem w nowotworach złośliwych u dzieci w oparciu o korzystne właściwości farmakokinetyczne . U dorosłych jednak topotekan w monoterapii nie przynosił korzyści klinicznych w porównaniu ze standardowymi terapiami w wieloośrodkowym badaniu fazy 2 u pacjentów z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych przez jakiekolwiek nowotwory złośliwe . Późniejsze serie przypadków wykazały jednak, że pacjenci mogą osiągać korzyści kliniczne trwające do 12 miesięcy po zastosowaniu topotekanu .

Olmos-Jimenez et al. przeprowadzono obserwacyjne i prospektywne badanie w Hiszpanii oceniające standaryzowaną potrójną chemioterapię dooponową u dorosłych pacjentów z hematologią-onkologią w okresie 18 miesięcy . Podobnie jak w naszym badaniu, odnotowano zdarzenia niepożądane występujące po podaniu chemioterapii informatycznej, jednak badanie to było znacznie mniejsze, obejmując tylko 20 pacjentów i 56 zabiegów. Badaną populację stanowili 75% mężczyźni, 50% pacjentów miało chłoniaka nieziarniczego, a 5% miało wcześniej występującą chorobę leptomeningeal. Zdarzenia niepożądane wystąpiły po podaniu 39,3% z 56 dawek. Zdecydowana większość zdarzeń (96,7%) była w klasach 1-2, a tylko jedno zdarzenie było w klasie 3. Podobnie jak w naszym badaniu, najczęściej notowanym zdarzeniem niepożądanym był ból głowy, a następnie wymioty i zawroty głowy. Jedno zdarzenie (1,8%) powodowało polineuropatię czuciowo-motoryczną stopnia 2.

5. Ograniczenia

ponieważ nasze badanie było retrospektywne, zdolność do określenia przyczynowości objawów jest ograniczona i przyznajemy, że badana populacja miała dodatkowe powody do wystąpienia niektórych zgłaszanych objawów. Biorąc pod uwagę różne nowotwory u pacjentów z naszej serii, nie badaliśmy chemioterapii układowej jako czynnika zakłócającego; przyszłe badania powinny zbadać, czy jednoczesne podawanie leków, które mogą powodować neuropatię, takich jak winkrystyna, może prowadzić do zwiększenia częstości zdarzeń neurologicznych po podaniu chemioterapii informatycznej. Uważamy, że dla zdecydowanej większości przypadków analizowaliśmy tutaj, jednak czas objawów w odniesieniu do chemioterapii it odzwierciedla prawdopodobny związek przyczynowy. Dodatkowym zastrzeżeniem tego badania jest to, że nie mogliśmy specjalnie wyodrębnić środków profilaktycznych, takich jak podawanie hydrokortyzonu jako niezależnych zmiennych w naszej analizie ze względu na niską liczbę i niekompletną dokumentację interwencji niefarmakologicznych. Na pytania dotyczące skuteczności interwencji mających na celu zapobieganie jej chemiotoksyczności najlepiej odpowiedzieć w drodze badań prospektywnych. Wzięto pod uwagę zastosowanie Common Toxicity Criteria (CTC) do określenia objawów, które sprawiłyby, że zgłaszane przez nas działania niepożądane byłyby łatwiejsze do porównania z doświadczeniami innych instytucji. Nie było to jednak możliwe do celów tej retrospektywnej analizy, w której wykresy pacjentów nie były konsekwentnie zgodne z kryteriami. Jest to kolejna sprawa, dla której prospektywne badanie byłoby dobrze dostosowane.

6. Wniosek

najczęstszym podejściem do zapobiegania rozprzestrzenianiu się nowotworów hematologicznych OUN jest chemioterapia, z lub bez promieniowania. Jego stosowanie nie powinno być odrzucane, ale lekarze powinni być świadomi potencjalnych powikłań i częstotliwości, które mogą być wyższe niż powszechnie postrzegane. Rozważenie alternatywnych, mniej toksycznych form terapii, takich jak ogólnoustrojowe HD MTX, może być uzasadnione i, jak podkreślono, może być bardziej skuteczne w niektórych przypadkach.

dostępność danych

zbiorcze dane statystyczne wykorzystane do potwierdzenia wyników tego badania są zawarte w artykule. Dodatkowe informacje użyte do potwierdzenia wyników tego badania są dostępne u odpowiedniego autora na żądanie, ale nie możemy udostępnić danych, które mogłyby prowadzić do identyfikacji konkretnych pacjentów.

konflikty interesów

autorzy nie deklarują żadnych konfliktów interesów związanych z tą pracą.