to, że zapalenie odgrywa ważną rolę w depresji, zyskało znaczną uwagę. Niemniej jednak, coraz więcej danych sugeruje, że wpływ zapalenia na mózg może mieć szerokie znaczenie dla naszej dziedziny, przyczyniając się do prezentacji objawów w wielu zaburzeniach psychicznych poza depresją.
związek między stanem zapalnym a depresją jest niezaprzeczalny1. Pacjenci z poważną depresją niezawodnie wykazują wzrost cząsteczek odpornościowych, które są zwykle związane z przewlekłym zapaleniem, w tym cytokin zapalnych – takich jak czynnik martwicy nowotworu, interleukina (IL)-1 beta i IL‐6 – oraz białka ostrej fazy, takie jak białko C‐reaktywne (CRP)2.
zwiększona odpowiedź zapalna występuje również w pośmiertnych próbkach mózgu osób z depresją, z aktywacją zapalnych szlaków sygnałowych w miąższu mózgu, przemytem komórek odpornościowych do mózgu i aktywacją mikroglia2.
ponadto podawanie cytokin zapalnych, takich jak interferon (IFN)‐alfa, lub bodźców zapalnych, w tym szczepienia na dur brzuszny i endotoksyny, wywołuje objawy depresyjne. Markery zapalne, w tym IL-6 i CRP, przewidują rozwój zaburzeń depresyjnych2. Wreszcie, wykazano, że blokada cytokin zapalnych zmniejsza objawy depresyjne, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami autoimmunologicznymi i zapalnymi 3, 4.
chociaż wyniki te potwierdzają imponujący argument na rzecz szczególnego związku między stanem zapalnym a depresją, nasilenie stanu zapalnego występuje tylko w podgrupie pacjentów z depresją, występując u 25-50% z nich, w zależności od próbki4, 5. Czynniki, które przyczyniają się do nasilenia stanu zapalnego w depresji obejmują stres, zwłaszcza stres we wczesnym okresie życia, czynniki metaboliczne, takie jak otyłość i zespół metaboliczny, choroby medyczne i ich leczenie oraz odporność na leczenie 2,6. Tak więc, w najlepszym przypadku, osoby z depresją w stanie zapalnym reprezentują Podtyp depresyjny.
zwiększone zapalenie występuje również w wielu innych zaburzeniach psychicznych, w tym w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, zaburzeniach lękowych, zespole stresu pourazowego (PTSD) i schizofrenii2, 7. Tak więc stan zapalny jest agnostyczny wobec diagnozy. Istotnie, w przypadku znacznego stanu zapalnego jego wpływ na neuroprzekaźniki i układy nerwowe przyczynia się do powstania specyficznych profili objawów, które są istotne dla wielu zaburzeń psychicznych2.
bogaty zbiór danych udokumentował wpływ stanu zapalnego na mózg1, 2. Cytokiny zapalne i ich późniejsze szlaki sygnałowe zmniejszają dostępność monoamin, zmniejszając syntezę i uwalnianie oraz zwiększając wychwyt zwrotny serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. Poprzez wpływ na astrocyty i mikroglej, cytokiny zapalne zwiększają uwalnianie i zmniejszają wychwyt zwrotny glutaminianu, przyczyniając się do wycieku nadmiaru glutaminianu poza synapsy, który może wiązać się z pozasynaptycznymi receptorami glutaminianu, co może prowadzić do pobudzania2.
cytokiny zapalne aktywują również szlak kynureniny, który wytwarza neuroaktywne metabolity, w tym kwas kynureniowy i kwas chinolinowy, jednocześnie zmniejszając produkcję czynników wzrostu, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzący z mózgu, przyczyniając się do zakłócenia neurogenezy i ostatecznie plastyczności synaptycznej1, 2.
biorąc pod uwagę, że konwencjonalne leki przeciwdepresyjne działają poprzez zwiększenie dostępności monoamin, nie mają wpływu na metabolizm glutaminianu i częściowo zależą od neurogenezy pod względem ich skuteczności, nie jest zaskakujące, że stan zapalny jest związany z opornością na leczenie i przewiduje odpowiedź na alternatywne strategie leczenia, takie jak ketamina i terapia elektrowstrząsami.
wpływ zapalenia na układ neuroprzekaźników ostatecznie wpływa na układ nerwowy. Badania neuroobrazowania wskazują, że w wiarygodny sposób wpływają na nie układy nerwowe regulujące motywację i aktywność ruchową, a także pobudzenie, niepokój i alarm2. Podawanie bodźców zapalnych-w tym IFN‐Alfa, szczepienia przeciw durowi brzusznemu i endotoksyny – zmniejsza aktywność w regionach mózgu związanych z nagrodą, takich jak brzuszne prążkowie i jądro półleżące, efekt, który jest związany ze zmniejszonym metabolizmem dopaminy, a także zwiększonym glutaminianem zwojów podstawnych, i towarzyszy mu zmniejszona gotowość do wydatkowania wysiłku na nagrodę, podczas gdy wrażliwość na nagrodę pozostaje aktywna2, 6.
o szczególnym znaczeniu dla pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, zapalenie endogenne, odzwierciedlone przez zwiększoną CRP, wiąże się zarówno ze zmniejszoną motywacją (kluczowy składnik anhedonii), jak i opóźnieniem psychomotorycznym, w związku ze zmniejszoną funkcjonalną łącznością prążkowia brzusznego i grzbietowego z ventromedialną korą przedczołową8. Chociaż dane te są mniej ugruntowane, wskazują, że podawanie bodźców zapalnych zwiększa również wrażliwość kluczowych regionów mózgu zaangażowanych w ocenę i reakcję na zagrożenie, w tym grzbietowej przedniej kory dzwonka, tkanki podskórnej, hipokampa i ciała migdałowego7. Ponadto endogenny wzrost stanu zapalnego, odzwierciedlony przez CRP, koreluje ze zmniejszoną funkcjonalną łącznością między korą przedczołową a ciałem migdałowatym, w połączeniu z objawami lęku u pacjentów psychiatrycznych.
warto zauważyć, że wpływ stanu zapalnego na te specyficzne układy nerwowe mógł wynikać z ewolucyjnych nakazów promowania przetrwania u chorych lub rannych zwierząt, poprzez oszczędzanie zasobów energii na potrzeby immunometaboliczne walki z infekcją i gojeniem się ran poprzez odstawienie behawioralne (zmniejszona motywacja i aktywność ruchowa), jednocześnie chroniąc tak wrażliwe zwierzęta przed przyszłym atakiem (pobudzenie, niepokój i alarm)2. Potwierdzeniem tego pojęcia jest wyłaniające się zrozumienie związku między immunometabolizmem a procesami poznawczymi, które kształtują podejmowanie decyzji i priorytety behawioralne w kontekście Stanów zapal‐nych6.
obejmując pozorne znaczenie przezdiagnostyczne zwiększonego stanu zapalnego w zaburzeniach psychicznych, pojawia się intrygująca możliwość, że leczenie ukierunkowane na stan zapalny i jego dalszy wpływ na mózg może mieć szerokie zastosowanie. Co więcej, biorąc pod uwagę, że pacjentów ze zwiększonym stanem zapalnym można łatwo zidentyfikować za pomocą biomarkerów zapalnych, w tym CRP, jesteśmy wyjątkowo przygotowani do ukierunkowania na klastry objawów związanych z zapaleniem, w szczególności anhedonię i prawdopodobnie lęk, na zaburzenia psychiczne. Takie strategie stanowią ważny krok w kierunku medycyny precyzyjnej w psychiatrii.
niemniej jednak istnieją ograniczenia. Jeśli oczekiwaniem jest leczenie zaburzeń, zgodnie z obecną nomenklaturą, terapie ukierunkowane na stan zapalny i jego wpływ na mózg mogą się nie powieść. Na przykład niedawne badanie wykazało, że terapia antycytokinami w celu zablokowania stanu zapalnego poprawiła objawy anhedonii, ale nie oddzielała się od placebo pod względem ogólnych wyników w zakresie depresji 9. Wyniki te sugerują, że aby w pełni wykorzystać obecną wiedzę, badania kliniczne i praktyka kliniczna powinny uwzględniać zarówno poziom stanu zapalnego, jak i odpowiednie profile objawów, lecząc behawioralne konsekwencje zapalenia, a nie zaburzenia; czy jest to anhedonia w PTSD, objawy amotywacji w schizofrenii, czy lęk w depresji.
chociaż na pierwszy rzut oka takie podejście może być sprzeczne z obecną praktyką kliniczną, która koncentruje się na jednostkach diagnostycznych, uznając, że różne profile objawów w diagnozach mogą być napędzane przez różne procesy patofizjologiczne, takie jak zapalenie, mogą być wyzwalające. Ponadto może to zachęcić tę dziedzinę do odejścia od pojęcia uniwersalnego podejścia, na rzecz podejścia multimodalnego, które odnosi się do wielu czynników wpływających na zaburzenia, które leczymy.