szpiczak mnogi jest stosunkowo rzadkim nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego u osób starszych. Ma nieznaną etiologię. Zwykle występuje incydentalnie w rodzinie, ale w literaturze opisano kilka przypadków rodzinnych . Częstość występowania rodzinnych MM wydaje się wynosić około 3.2 na 1000 przypadków MM, co prowadzi do wystąpienia rodzinnego MM u około 1 na 10 milionów osób rocznie, co czyni go rzadkim zdarzeniem .
rodzinne grupowanie MM można wyjaśnić na kilka sposobów. Wpływ na to miały wspólne czynniki środowiskowe, na przykład odnotowano, że promieniowanie i narażenie na pestycydy prowadziły do zwiększenia częstości występowania MM . Jednak Alexander et al. stwierdził, że nie można konsekwentnie ustalić żadnych czynników ryzyka środowiskowego w przypadku porównywania wielu badań epidemiologicznych dotyczących wpływu na środowisko . Sam przypadek mógł spowodować grupowanie w rodzinach; jednak kilka rodzin wykazało wzór dziedziczenia, który jest bardzo sugestywny z podstawowego czynnika genetycznego. Wielu autorów zaproponowało autosomalny dominujący sposób dziedziczenia, ze zmniejszoną penetracją, aby wyjaśnić występowanie wielu przypadków MM w rodzinie .
postulował dziedziczenie autosomalne recesywne z niską penetracją w oparciu o ich odkrycia dotyczące wysokiej częstości występowania chorób limfocytów B (mm lub MGUS – gammopatia monoklonalna nieznanego pochodzenia) wśród rodzeństwa pacjentów z MM. Jednak badali tylko rodzeństwo i nie wykazali żadnych danych dotyczących stanu choroby ze strony ojca lub potomstwa .
obie nasze rodziny pasowałyby do hipotezy o autosomalnym dominującym wzorze dziedziczenia, chociaż czynniki środowiskowe, geny predysponujące do niskiej penetracji lub grupowanie przez przypadek-lub ich kombinacje-mogłyby być alternatywnymi wyjaśnieniami wzorca rodzinnego. Niestety, ze względu na niewielką liczbę mejoz pouczających i brak próbek DNA od niektórych dotkniętych krewnych, nie można oczekiwać, że analiza powiązań rozwiąże zagadkę w tych dwóch rodzinach.
w pierwszej rodzinie u wszystkich trzech chorych wystąpiła paraproteinemia IgG, co może sugerować wspólną przyczynę genetyczną, ale w drugiej rodzinie Typ immunoglobuliny monoklonalnej różnił się między tymi dwoma pacjentami. Rozbieżność w rodzaju immunoglobuliny wytwarzanej w obrębie rodziny została również wykazana przez Lyncha i wsp. w rodzinie MM / MGUS, a także przez Ogmundsdottir .
niektóre badania sugerują, że mutacje genów linii germinalnej i polimorfizmy mogą być związane z ryzykiem MM; jednak wyniki nie były spójne i jak dotąd nie wykryto czynnika genetycznego powodującego dziedziczenie.
ustalono, że MM charakteryzuje się rozległymi nieprawidłowościami genomicznymi w komórkach nowotworowych. Nieprawidłowości składają się z liczbowych i brutto zmian strukturalnych, delecji, duplikacji i translokacji. Zmiany te występują również u większości pacjentów z MGUS. Niektóre z tych somatycznych wad cytogenetycznych mają dużą wartość prognostyczną . Tylko dwóch pacjentów w naszych rodzinach wykazało charakterystyczne złożone zmiany chromosomowe, obalając związek między określonymi anomaliami chromosomowymi somatycznymi a konstytucyjnymi czynnikami genetycznymi. Jednak u naszych pacjentów przeprowadzono jedynie konwencjonalną analizę cytogenetyczną. Teoretycznie małe strukturalne zmiany chromosomalne (dzielone przez krewnych) mogły zostać przeoczone ze względu na ograniczoną rozdzielczość przestrzenną techniki.
wywiad rodzinny i ryzyko zachorowania na raka
ponieważ nie określono żadnego czynnika genetycznego ani dokładnego sposobu dziedziczenia MM, ryzyko dla zdrowych krewnych pacjentów z MM można oszacować tylko na podstawie dużych badań kontrolnych przypadku lub badań kohortowych. Altiery i in. oszacowano ryzyko rodzinne MM, badając 11 752 pacjentów z MM. zaobserwowano 32 przypadki rodzinne. W tych przypadkach wskaźnik SIR (standaryzowany współczynnik zachorowalności) MM u potomstwa chorego rodzica wynosił 2,45. SIR MM w rodzeństwie osoby dotkniętej chorobą wynosił 2,44. Ryzyko było najwyższe dla córek dotkniętej matki (SIR 5,49). Landgren et al. przeprowadzili badanie przypadków kontrolnych w celu oceny ryzyka rozwoju MM u osób z krewnymi pierwszego stopnia z MM. odkryli znacznie zwiększone ryzyko MM u krewnych przypadków (RR (relative risk) 1,67). Wśród krewnych kobiet ryzyko było prawie cztery razy wyższe . Nie znaleziono wyjaśnienia dla tej różnicy płci. Hemminki znalazły u potomstwa SIR 4,25 dla MM z rodzicem prezentującym się z MM . Eriksson et al. obliczono RR 5,64 dla krewnych pierwszego stopnia pacjentów z MM . Do powyższych badań wykorzystano Szwedzkie krajowe rejestry nowotworów. Wyniki prawdopodobnie różnią się, ponieważ używali różnych kohort i różnych metod statystycznych. Brown i in. stwierdzono prawie czterokrotne nadmierne ryzyko MM w dużym badaniu kontrolnym przypadku w USA wśród osób z krewnym pierwszego stopnia z MM .
z islandzkiego rejestru raka, Ogmundsdottir et al. obliczono znacząco zwiększone ryzyko rozwoju MM u krewnych pierwszego stopnia (RR 2,33), przy czym ryzyko jest największe u krewnych kobiet (RR 3,23). Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko MM u krewnych pierwszego stopnia przypadków z MM wydaje się być dwu-lub czterokrotne. Podobne ryzyko rodzinne odnotowano w przypadku nowotworów ze znanym, wysoce penetrującym genem predyspozycji, takich jak rak piersi, Rak jelita grubego i rak jajnika .
zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma raportów szacujących ryzyko dla osób z więcej niż jednym względnym (pierwszego lub drugiego stopnia) cierpiącym na MM, jak widać w naszych rodzinach, ale zakładamy, że ryzyko jest wyższe dla krewnych rodzinnych przypadków MM niż dla osób z tylko jednym członkiem rodziny cierpiącym na MM.
ryzyko rozwoju innych rodzajów raka wydaje się być nieco wyższe dla krewnych pacjentów z MM. Wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia innych zaburzeń limfoproliferacyjnych u krewnych pacjentów z MM, szczególnie w przypadku przewlekłej białaczki limfatycznej (PBL) i NHL (chłoniaka nieziarniczego) . Stwierdzono istotne powiązania między MM u pacjenta a nowotworami złośliwymi odbytnicy, żołądka, szyjki macicy, prostaty, pęcherza moczowego, gruczołów dokrewnych i tkanki łącznej u członków rodziny .
wykazano, że rodzinne przypadki MM występują w starszym wieku niż sporadyczne przypadki, co jest cechą charakterystyczną dziedzicznego raka . W niektórych badaniach MM, ale nie we wszystkich, zaobserwowano przewidywanie lub tendencję w wielopokoleniowej rodzinie do występowania raka wcześniej w kolejnych pokoleniach . Ogólnie rzecz biorąc, przewidywanie może być wyjaśnione przez uprzedzenie (ze względu na badania przesiewowe krewnych lub ich większą świadomość choroby, co prowadzi do wcześniejszego odkrycia) lub zmiany częstości występowania w czasie, ale może również wskazywać na genetyczną przyczynę choroby . W obu naszych rodzinach wydaje się być oczekiwanie. Rak wystąpił średnio 16 lat wcześniej w pierwszej rodzinie i 23 lata wcześniej w drugiej rodzinie.
badanie przesiewowe bezobjawowych krewnych w rodzinach szpiczaka mnogiego
pacjenci z rodzin takich jak te opisane tutaj często mają pytania dotyczące możliwej dziedziczności MM w swojej rodzinie i pytają, czy istnieje potrzeba badania przesiewowego zdrowych krewnych. Nie ma jeszcze podstawowych środków zapobiegawczych dla MM i nie ma wytycznych konsensusu dotyczących badań przesiewowych zdrowych krewnych w rodzinach MM. Jedyne zalecenie, które możemy znaleźć w literaturze, pochodzi z Hodgson et al., who zasugerowała przeprowadzenie badań przesiewowych przy użyciu elektroforezy białek krwi i moczu u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z MM i obserwację kontrolną osób z MGUS, ale nie określili częstotliwości badań przesiewowych ani preferowanego wieku do rozpoczęcia badań przesiewowych .
populacją O WYSOKIM RYZYKU MM, w której zalecane jest badanie przesiewowe, jest grupa pacjentów z MGUS (gammopatią monoklonalną nieznanego pochodzenia). MGUS może być postrzegany jako przednowotworowy prekursor MM i jest definiowany przez obecność białka monoklonalnego, ale brak dużej ilości komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i charakterystyczne dla MM uszkodzenia narządów końcowych (niewydolność nerek, lityczne zmiany kostne, niedokrwistość, hiperkalcemia) . MGUS rozwija się w MM w około 1% przypadków rocznie i nie można zapobiec progresji . Zaleca się zatem okresowe badania przesiewowe u pacjentów z MIGUS w celu wykrycia progresji MM i zapobiegania lub opóźniania poważnych powikłań, takich jak niewydolność nerek lub złamania patologiczne. Można poprawić jakość życia pacjentów, zapobiegając tym zdarzeniom, a także obniżyć koszty długotrwałej dializy lub interwencji chirurgicznej w przypadku powikłań kostnych . Ponieważ nie są znane predyktory wskazujące, którzy pacjenci z MGU będą przechodzić do MM, zaleca się badanie przesiewowe dla wszystkich pacjentów. Okresowe badania przesiewowe powinny obejmować coroczną elektroforezę białek w surowicy.
wykrywanie MGUS u krewnych pacjentów z MM zgłaszano kilka razy . Przypadki te zostały znalezione przez zbieranie przypadków rodzinnych lub przez bezpośrednie badania przesiewowe krewnych. Lynch et al. odnotowano w rodzinie z trójką rodzeństwa cierpiących na MM. po przebadaniu 19 krewnych za pomocą elektroforezy moczu i krwi, wykryli dwoje rodzeństwa z MGUS. Osoby te zostały poinformowane o długotrwałej obserwacji ze względu na zwiększone ryzyko MM .
rozważając przydatność programu przesiewowego często stosuje się kryteria Wilsona i Jungnera . Wskazują one, że w celu rozpoczęcia badań przesiewowych powinien zaistnieć istotny problem zdrowotny i że powinien on być oferowany tylko wtedy, gdy istnieje pewien stopień zwiększonego ryzyka. Wcześniej obliczone ryzyko względne (RRS) nie przekłada się na wysokie ryzyko życiowe z powodu niskiego ryzyka MM w populacji ogólnej, a zatem nie mają one takiej samej wagi jak podobne RRs, które zostały obliczone dla krewnych pacjentów z powszechnymi typami raka, takimi jak rak jelita grubego lub rak piersi . Jednakże, chociaż rodzinne MM jest bardzo rzadkie, badania przesiewowe powinny być oferowane wybranym rodzinom, dla których problem zdrowotny jest znaczący. Dokładne ryzyko nie jest znane dla krewnych rodzinnych przypadków MM. Obliczenia nie uwzględniały więcej niż jednego chorego krewnego i mogły w związku z tym znacznie zaniżyć ryzyko dla krewnych w rzadkich rodzinach z wieloma przypadkami mm. rzeczywiście, kilka obserwacji sugerowało istnienie dziedzicznego MM, a mutacje genu linii zarodkowej o znaczącej penetracji mogą zatem leżeć u podstaw rodzinnego mm. Wobec braku znanych szacunków ryzyka dla krewnych w tych rodzinach, dla celów praktycznych wnioskujemy, że obecnie nie można wykluczyć znacznego ryzyka i nie można po prostu odrzucić pojęcia badań przesiewowych w tych rodzinach.
zgodnie z kryteriami Wilsona i Jungnera, powinien istnieć odpowiedni i akceptowalny test diagnostyczny dla choroby i dobre możliwości leczenia. Badania przesiewowe w kierunku MM można przeprowadzić elektroforezą białek krwi i moczu, co jest minimalnie inwazyjne i stosunkowo łatwe do wykonania. W przypadku wykrycia białka monoklonalnego należy dokonać rozróżnienia między MGUS i MM poprzez dalsze badania, w tym ewentualnie biopsję szpiku kostnego. Możliwości leczenia MM poprawiły się w ciągu ostatnich kilku lat pod względem przeżywalności i jakości życia .
celem badań przesiewowych w kierunku raka w ogóle jest wykrycie przednowotworowej, możliwej do wyleczenia zmiany (jak w przypadku badań przesiewowych w kierunku gruczolakowatych polipów jelita grubego) lub wykrycie nowotworu we wczesnym stadium, możliwej do wyleczenia (jak w badaniach przesiewowych w kierunku raka piersi), a wczesne wykrycie powinno pozytywnie wpłynąć na naturalną przyczynę choroby. Mimo że MM jest chorobą nieuleczalną w większości przypadków i zapobieganie postępowi łagodnego prekursora MGUS jest niemożliwe, badanie przesiewowe może być jednak korzystne, ponieważ wykrywanie MGUS LUB MM we wczesnym stanie jest korzystne dla zachorowalności i opóźnia śmiertelność z powodu choroby . Kryteria te stanowią ponadto, że kontrola przesiewowa powinna być opłacalna i ciągła. Badanie przesiewowe dla MM jest tanie, a wczesne wykrycie może zapobiec kosztownym komplikacjom. Pokazy mogą być powtarzane w określonym odstępie czasu.
wadami badań przesiewowych w kierunku MM są możliwe zagrożenia dla krewnych, u których wykryto MGUS LUB MM, ponieważ MGUS i MM nie są uleczalne, a progresji od MGUS do MM nie można przewidzieć ani zapobiec. Jednak rozważając zalety i wady badań przesiewowych zdrowych krewnych w rodzinach MM, wnioskujemy, że badania przesiewowe mogą być korzystne dla tej odrębnej grupy. Sugerujemy, że badania przesiewowe powinny obejmować coroczną elektroforezę białek krwi i moczu i powinny być ograniczone do osób z więcej niż jednym krewnym pierwszego stopnia lub do osób z jednym krewnym pierwszego stopnia i co najmniej jednym krewnym drugiego stopnia z MM.ponieważ MM jest rzadko diagnozowana przed ukończeniem 40 roku życia, proponujemy, aby krewni byli poddawani badaniom przesiewowym od tego wieku. Jeśli rodziny obecne z MM w młodszym wieku, badania przesiewowe można rozpocząć pięć lat wcześniej niż najmłodszy wiek w momencie rozpoznania (przy czym pięć lat jest okresem arbitralnym). Doradztwo rodzinom w zakresie ograniczeń i możliwych zalet badań przesiewowych powinno oczywiście poprzedzać wszelkie badania przesiewowe. Sugerujemy, że badanie przesiewowe powinno być przeprowadzone w Warunkach badawczych, w których wynik może być ściśle monitorowany w celu określenia jego wartości klinicznej i obciążenia psychologicznego. Jeśli w przyszłości mutacje genów linii zarodkowej zostaną zidentyfikowane jako przyczyna MM, dostępne będą dokładniejsze szacunki ryzyka. Jeśli ryzyko dla nosicieli mutacji przez całe życie powinno wskazywać na potrzebę przeprowadzenia badań przesiewowych, to preobjawowe badania DNA mogą pomóc w ukierunkowaniu tego nadzoru.
podsumowując, rodziny z wieloma przypadkami MM są rzadkie. Chociaż nie są jeszcze dostępne szacunki ryzyka dla bezobjawowych krewnych w tych rodzinach, nie można wykluczyć klinicznie istotnego ryzyka rozwoju MM. W Warunkach badawczych, te rodziny mogą być oferowane badania przesiewowe dla mm.
badania przesiewowe dla zdrowych krewnych w rodzinnym szpiczaku mnogim
kryteria włączenia
osoby z
-
więcej niż jeden krewny pierwszego stopnia ze szpiczakiem mnogim, lub
-
jeden krewny pierwszego stopnia i co najmniej jeden krewny drugiego stopnia ze szpiczakiem mnogim
program badań przesiewowych
coroczna elektroforeza białek w celu badania immunoglobulin we krwi i moczu, począwszy od 40 roku życia. Jeśli rodziny obecne z MM w młodszym wieku, badania przesiewowe można rozpocząć powiedzmy pięć lat wcześniej niż najmłodszy wiek w momencie rozpoznania w tych rodzinach. To badanie przesiewowe powinno być przeprowadzone w Warunkach badawczych