dyskusja
niniejsze badanie oceniało prospektywnie znaczną liczbę społeczności‐mieszkających pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, przydzielanych do trzech różnych grup leczenia: Aniracetam w monoterapii, monoterapia ChEIs i leczenie skojarzone z ChEI i Związkiem nootropowym. Przeprowadzono również bezpośrednie porównania między grupami leczonymi pod względem krótko‐ i długoterminowych wyników pacjentów w prostych i łatwych do podania skalach neuropsychologicznych, takich jak MMSE, FRSSD, GDS i NPI. Biorąc pod uwagę obecnie ograniczone możliwości terapeutyczne demencji, nasze wyniki potwierdzają powszechnie przyjęte przekonanie, że leczenie zaburzeń poznawczych stanowi trudny obszar badań, ponieważ dane potwierdzające przewagę kliniczną określonej kategorii leków są raczej niejednorodne i sprzeczne.
w naszej kohorcie pacjenci leczeni preparatem ChEIs wykazywali co ciekawe znaczne pogorszenie wyników MMSE po 12 miesiącach leczenia. Można przypuszczać, że ten niekorzystny efekt można przypisać zwiększonemu ciężkości początkowych zaburzeń funkcji poznawczych u tych pacjentów, ponieważ większość Chei jest klinicznie wskazana w przypadku łagodnego do umiarkowanego otępienia (z wyjątkiem donepezylu i memantyny, antagonisty receptora NMDA). Jednakże, kiedy skupiliśmy się na podgrupie pacjentów z 15 ≤ MMSE ≤ 25, a mianowicie pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nasileniem zaburzeń poznawczych, ponownie zaobserwowaliśmy, że pacjenci leczeni ChEIs wykazywali znacznie gorszą 12-miesięczną wydajność MMSE w porównaniu do wartości wyjściowych.
od czasu wprowadzenia pierwszego ChEI (takryny) w 1994 r.większość lekarzy i pacjentów uważa leki cholinergiczne (donepezil, rywastygmina, Galantamina) za farmakoterapię pierwszego rzutu w łagodnej do umiarkowanej AD. Leki te mają nieco inne właściwości farmakologiczne, ale wszystkie działają poprzez hamowanie rozpadu acetylocholiny intrasynaptycznej, kluczowego neuroprzekaźnika związanego z pamięcią, poprzez blokowanie enzymów acetylocholinoesterazy lub butyrylocholinoesterazy do szczelin synaptycznych . Pomimo niewielkich różnic w sposobie działania tych trzech leków, nie ma przekonujących dowodów na jakiekolwiek istotne klinicznie różnice między nimi w odniesieniu do skuteczności . Leki te dowiodły swojej skuteczności w modyfikowaniu objawów klinicznych łagodnego do umiarkowanego AD i wykazały, że znacznie opóźniają globalne upośledzenie funkcji poznawczych i utratę ADL związanego z AD, przez co najmniej 6 miesięcy . Duża liczba międzynarodowych dobrze zaprojektowanych (wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych) badań ustaliła rolę ChEIs jako leczenia objawowego pierwszego rzutu u pacjentów z AD i innymi formami otępienia, takimi jak otępienie naczyniowe i mieszane. Dlatego też nasze ustalenia dotyczące pogorszenia MMSE u pacjentów leczonych preparatem ChEIs powinny być zdecydowanie rozpatrywane i interpretowane z ostrożnością. Możliwym wyjaśnieniem tych ustaleń może być fakt, że użyliśmy umiarkowanie wrażliwego i raczej surowego narzędzia neuropsychologicznego do oceny kognitywnej (MMSE), które może nie odzwierciedlać z absolutną wiarygodnością rzeczywistego stanu poznawczego badanych pacjentów. Z drugiej strony, nasz oddział ma wieloletnie doświadczenie kliniczne w tej skali i konsekwentnie stwierdza, że dobrze koreluje z wynikami poznawczymi u pacjentów z demencją, a co najważniejsze z postępem ich wydajności poznawczej w czasie. Niemniej jednak nadal istnieje możliwość, że MMSE może nie być w stanie odpowiednio odzwierciedlić wszystkich klinicznie istotnych domen poznawczych naszej badanej populacji. Pogarszający się efekt ChEIs obserwowany w naszym badaniu opierał się na pojedynczej skali kognitywnej o umiarkowanej wrażliwości i nie powinien być interpretowany jako ogólne pogorszenie wszystkich domen poznawczych pacjentów. Poza tym można zaobserwować pewien stopień dalszego pogorszenia funkcji poznawczych niezależnie od leczenia objawowego i dlatego trudno jest ustalić związek przyczynowy. Z drugiej strony nadal istnieją pewne obawy dotyczące stosowania ChEIs w codziennej praktyce klinicznej, które są głównie związane z ich długoterminową skutecznością kliniczną , ich opłacalnością pod względem ekonomiki zdrowia i profilem bezpieczeństwa, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z obłąkaną chorobą z poważną współistniejącą chorobą i polifarmacyą (obawa przed interakcjami farmakodynamicznymi i farmakokinetycznymi) . Ostateczna rozstrzygająca odpowiedź na pytanie, czy ChEIs stanowią opłacalne leczenie pacjentów z AD (na co wskazuje kilka przeglądów i metaanalizy), może być udzielona jedynie w dodatkowych badaniach na dużą skalę, badających zarówno dane ekonomiczne, jak i parametry skuteczności klinicznej.
jeśli chodzi o aniracetam, pacjenci leczeni tym środkiem wykazali odpowiednie utrzymanie ogólnych parametrów neuropsychologicznych po 6 i 12 miesiącach. Wykazano również znaczną poprawę profilu emocjonalnego po 3 miesiącach (ocenianą przez GDS), która jednak nie utrzymywała się po 6 i 12 miesiącach. Możliwym powodem tego braku znaczenia w 12 miesiącach może być stosunkowo niewielka liczba pacjentów leczonych aniracetamem,dlatego wymagane są dalsze badania na większej liczbie chorych na obłąkanie. Fakt, że znaleźliśmy różnice w GDS, ale nie w NPI, wskazuje, że aniracetam może przynieść korzyści poprawiające nastrój, podczas gdy nie znaleźliśmy dowodów na poparcie jego roli w łagodzeniu innych aspektów psychopatologii demencji, takich jak apatia, pobudzenie i niepokój. Innym interesującym odkryciem naszego badania była lepsza 6-miesięczna wydajność MMSE obserwowana u pacjentów leczonych aniracetamem, w porównaniu z pacjentami leczonymi ChEIs, w subpopulacji pacjentów z 15 ≤ MMSE ≤ 25. W przeciwieństwie do tych ustaleń, w poprzednim badaniu przeprowadzonym przez Tsolaki et al. porównując nootropy z ChEIs, zasugerowano, że u pacjentów z łagodną demencją ChEIs działał lepiej niż nootropy pod względem wydajności poznawczej . Jednak w tym samym badaniu nootropy okazały się lepsze od ChEIs w umiarkowanym otępieniu po 12 miesiącach, podczas gdy nie zaobserwowano znaczących różnic w ogólnej populacji badanej i u pacjentów z ciężką otępieniem . Wyniki te potwierdzają wyniki niniejszego badania, dotyczące porównywalnych długoterminowych efektów między aniracetamem a ChEIs, szczególnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami poznawczymi.
Aniracetam został klinicznie oceniony pod kątem jego działania wzmacniającego funkcje poznawcze u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi z dość zachęcającymi wynikami . Wyniki badań u pacjentów w podeszłym wieku z łagodną do umiarkowanej demencją typu Alzheimera sugerują, że aniracetam może przynieść korzyści kliniczne, przy czym wymagane są dalsze badania, w celu potwierdzenia jego profilu skuteczności i dokładniejszego określenia tych pacjentów, którzy najprawdopodobniej odpowiedzą na leczenie nootropami . Aniracetam w dawce 1500 mg/dzień wykazuje doskonały profil tolerancji i okazał się bardziej skuteczny niż placebo i klinicznie lepszy od Piracetamu . Ponadto, na podstawie wstępnych dowodów w leczeniu pacjentów z otępieniem pochodzenia mózgowo-naczyniowego, aniracetam wydaje się być obiecującą opcją terapeutyczną w otępieniu naczyniowym .
jej plejotropowy mechanizm działania, promujący synaptogenezę, neuroprotekcję i zwiększoną plastyczność synaptyczną, może być częściowo odpowiedzialny zarówno za jego działanie poznawcze, jak i przeciwdepresyjne. Aniracetam jest związkiem nootropowym zawierającym pirolidynon, który zachowuje się jak podwójny allosteryczny pozytywny modulator wrażliwych na AMPA i metabotropowych receptorów glutaminianu w różnych systemach, w tym nienaruszonej tkance mózgowej i hodowanych neuronach . Eksperymentalnie zaobserwowane nasilenie aktywności glutaminergicznej przez aniracetam zapewnia molekularne Wyjaśnienie klinicznej skuteczności środków nootropowych jako wzmacniaczy poznawczych . Oprócz bezpośredniego wzmocnienia synaptycznej transmisji glutaminergicznej, aniracetam aktywuje nikotynowe receptory acetylocholiny w neuronach mózgu, przywracając częściowo niedobór neuroprzekaźnictwa cholinergicznego, który stanowi podstawową wadę czynnościową w AD . Badania eksperymentalne na szczurach ujawniły dodatkowe neurobiologiczne działania aniracetamu , takie jak pośrednie zwiększenie neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego poprzez jego aktywność cholinergiczną, zwiększoną ekspresję czynników neurotroficznych i neuroprotekcyjnych, takich jak BDNF (czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego) i zwiększoną transmisję synaptyczną . Eksperymentalne odkrycie zwiększonych poziomów BDNF po ekspozycji na aniracetam może stanowić podstawę naukową dla znaczącego działania przeciwdepresyjnego aniracetamu, które również przejawiało się w niniejszym badaniu. Obecnie istnieją stosunkowo rzadkie dane kliniczne dotyczące potencjalnych efektów stabilizujących pamięć aniracetamu u pacjentów z demencją i MCI. Z drugiej Strony, ostatnie odkrycia w farmakologii behawioralnej dostarczają nowych wskazań dla aniracetamu w leczeniu różnych zaburzeń OUN, w tym impulsywności, strachu i lęku, depresji, stresu pourazowego, zaburzeń snu i zaburzeń kardiowagalnych . Znacznie więcej badań klinicznych jest zdecydowanie potrzebne w celu potwierdzenia tych nowych obiecujących wskazań.
w przypadku leczenia skojarzonego, po 6 i 12 miesiącach zaobserwowano znaczny spadek parametrów MMSE i FRSSD u pacjentów. Jednak kiedy ograniczyliśmy naszą analizę do pacjentów z łagodną do umiarkowanej demencją, ta uderzająca różnica zniknęła, co wskazuje, że na to paradoksalne długotrwałe pogorszenie prawdopodobnie miał wpływ zły początkowy stan poznawczy pacjentów. Co ciekawe, połączenie ChEIs ze środkiem nootropowym wydaje się wpływać korzystnie na długoterminowe wyniki pacjentów ze stosunkowo łagodną do umiarkowanej demencją, a to odkrycie może mieć ważne implikacje kliniczne.
w niniejszym badaniu zdecydowaliśmy się nie używać określonego zakresu MMSE jako kryterium włączenia, ponieważ dążyliśmy do oceny pacjentów na kilku etapach upośledzenia funkcji poznawczych, leczonych albo ChEIs, albo aniracetamem, albo kombinacją. W rezultacie uwzględniliśmy w naszej analizie zarówno pacjentów z ciężkimi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami. Jednakże, jeśli chodzi o bezpośrednie porównanie pomiędzy grupami leczonymi pod względem krótko‐ i długoterminowej skuteczności klinicznej, wybraliśmy reprezentatywną subpopulację naszej kohorty, składającą się z 151 chorych z obłąkaniem o 15 ≤ MMSE ≤ 25, którzy byli głównie zgodni z pacjentami lekko lub umiarkowanie dotkniętymi chorobą. Nasze ustalenia, dotyczące pozytywnych wyników pacjentów leczonych aniracetamem w porównaniu do ChEIs i leczenia skojarzonego w 6 i 12 miesiącach, dotyczą pacjentów w określonym zakresie MMSE i nie mogą być ekstrapolowane na bardziej poważnie upośledzonych pacjentów. Ponadto nie można wykluczyć, że zachowanie funkcji poznawczych obserwowanych z aniracetamem może być częściowo spowodowane jego potencjalnym działaniem psychotropowym lub przeciwdepresyjnym.
nasze badanie ma kilka ograniczeń związanych z jego otwartym charakterem. Po pierwsze, nie była ona kontrolowana placebo, wprowadzając błąd związany z grupą bez leczenia. Pacjenci ci nigdy nie byli leczeni z powodu otępienia (nie chcieli tego zrobić) lub zdecydowali się przerwać leczenie co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania. Średni wynik MMSE u tych pacjentów wynosił 13.7, a mianowicie zaawansowane zaburzenia poznawcze, uznano za stosunkowo nieetyczne dostarczenie im środka placebo. Z drugiej strony warto było mieć je jako ramię kontrolne w naszym badaniu, aby potwierdzić, że jeśli pacjenci z AD pozostaną bez pomocy w walce z demencją, są wysoce prawdopodobne, że pogorszą się zarówno pod względem parametrów poznawczych, jak i funkcjonalnych w ciągu roku, podkreślając potrzebę wczesnego leczenia wspomagającego dowolnego typu. Ponadto musieliśmy wykluczyć z analizy siedem osób, których nie można było właściwie zaklasyfikować do określonej grupy leczonej, ponieważ zmienili terapię w pośrednim czasie obserwacji. Biorąc pod uwagę, że pacjenci ci byli dobrze zrównoważeni pod względem wyjściowej charakterystyki (porównywalne dane demograficzne, rodzaj upośledzenia funkcji poznawczych, nasilenie otępienia), przyczyn zmiany i początkowego schematu leczenia, nie spodziewano się, aby ich usunięcie z analizy miało znaczący wpływ na wyniki naszego badania. Ponadto mogliśmy wykorzystać bardziej kompleksowy zestaw narzędzi neuropsychologicznych do oceny pacjentów. Zamiast tego wybraliśmy cztery proste, łatwe do wykonania i reprezentatywne skale, napędzane przez specyfikę Greckiej populacji obłąkanej i zdolność naszych neuropsychologów klinicznych do szybkiego podawania określonych skal, ze znaczną dokładnością i odtwarzalnością. Kolejnym ograniczeniem jest również stosunkowo niewielka liczba pacjentów przypisanych do każdej grupy leczonej. Pomimo istniejących ograniczeń metodologicznych, uważamy, że nasze badania ujawniają pewne trendy, które mogą mieć istotne implikacje kliniczne, jeśli zostaną potwierdzone w dalszych badaniach na dużą skalę. Pomimo bogactwa dowodów eksperymentalnych dotyczących neurobiologicznych działań aniracetamu, badania kliniczne badające jego potencjał terapeutyczny są ograniczone. Niniejsze badanie stara się do pewnego stopnia zniwelować istniejącą lukę w literaturze naukowej i dostarczyć bodźca dla dalszych naukowców do przetestowania za pomocą prospektywnych, lepiej zaprojektowanych badań potencjalnych skutków aniracetamu u dużej liczby pacjentów z demencją.
biorąc pod uwagę otwarty charakter naszego badania, należy zachować ostrożność w celu dokładnej interpretacji naszych ustaleń i nie można wyciągnąć bezpiecznych wniosków. Jednak na podstawie naszych wstępnych ustaleń doszliśmy do wniosku, że aniracetam, środek nootropowy o wzmacniającym i neuroprotekcyjnym mechanizmie działania, powinien być testowany w dalszych badaniach klinicznych, aby udowodnić, czy w końcu zasługuje na jakiekolwiek miejsce w zbrojowni terapeutycznej przeciwko zaburzeniom poznawczym. Jego profil bezpieczeństwa wydaje się obiecujący; jego skuteczność pozostaje do ustalenia.