wazopresyna i jej rola w krytycznej opiece

wazopresyna lub hormon antydiuretyczny jest silnym endogennym hormonem, który jest odpowiedzialny za regulację osmolalności i objętości osocza. Działa jako neuroprzekaźnik w mózgu, aby kontrolować rytm dobowy, termoregulację i uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Zastosowanie terapeutyczne wazopresyny staje się coraz ważniejsze w środowisku krytycznej opieki medycznej w leczeniu cukrzycy dróg moczowych, zaburzeń krwawienia, krwotoku żylnego przełyku, asystolicznego zatrzymania krążenia i wstrząsu septycznego.

fizjologia

wazopresyna jest nonapeptydem, syntetyzowanym jako pro-hormon w komórkach neuronów magnokomórkowych jąder przyściennych i nadoptycznych tylnego podwzgórza. Wiąże się z białkiem nośnikowym, neurohypophysin, i transportuje wzdłuż nadraoptycznego hypophyseal dróg do aksonalnych zacisków magnokomórkowych neuronów znajdujących się w tylnym przysadce mózgowej. Synteza, transport i przechowywanie trwa 1-2 godziny. normalne stężenie w osoczu wynosi <4 pg ml−1. Jego okres półtrwania wynosi 10-35 minut, jest metabolizowany przez wazopresynazy znajdujące się w wątrobie i nerkach. Wazopresyna działa na receptory typu V1, V2, V3 i oksytocyny (OTR).

receptory V1 znajdują się na naczyniowych mięśniach gładkich krążenia układowego, splanchnicowego, nerkowego i wieńcowego. Znajdują się również na myometrium i płytkach krwi. Te receptory sprzężone z białkiem G aktywują fosfolipazę C poprzez białko gq, co ostatecznie prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego wapnia. Głównym efektem jest wywołanie skurczu naczyń krwionośnych, którego wielkość zależy od łożyska naczyniowego. W krążeniu płucnym rozszerzenie naczyń krwionośnych powstaje poprzez uwalnianie tlenku azotu.

receptory V2 znajdują się głównie w kanalikach dystalnych i kanalikach zbierających nerki. Te receptory sprzężone z białkiem G stymulują białko GS do aktywacji cyklazy adenylanowej, zwiększając CAMP, powodując mobilizację kanałów akwaporyny. Kanały te wstawiają się do błony wierzchołkowej kanalików dystalnych i komórek kanału zbierającego. Receptory V2 są niezbędne do kontroli objętości osocza i osmolalności. Ich obecność w komórkach śródbłonka indukuje uwalnianie czynnika Von Willebranda (VWF) i czynnika VIII:Koagulant (FVIII:c). VWF chroni FVIII przed rozpadem w osoczu i ma istotne znaczenie w wiązaniu płytek krwi z miejscem krwawienia.

receptory V3 znajdują się głównie w przysadce mózgowej. Są to sprzężone z Gq receptory białka G, które zwiększają wewnątrzkomórkowy wapń po aktywacji. Uważa się, że biorą udział w uwalnianiu ACTH i mogą działać jako neuroprzekaźnik lub mediator zaangażowany w konsolidację pamięci lub pobieranie i regulację temperatury ciała.1, 2

wazopresyna ma równe powinowactwo do OTR jak oksytocyna. Aktywacja tych receptorów podnosi wewnątrzkomórkowy poziom wapnia poprzez szlak fosfolipazy C i fosfoinozytydu. Występują głównie na miometrium i mięśniach gładkich naczyń. Ponadto znajdują się na komórkach śródbłonka naczyniowego, gdzie zwiększają konstytutywną aktywność syntazy śródbłonka tlenku azotu, zwiększając tlenek azotu, który jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia. Postuluje się, że umieszczenie OTR na śródbłonku naczyniowym i ich późniejsza aktywacja mogą odpowiadać za selektywną odpowiedź wazopresyny na różnych łóżkach naczyniowych. Receptory V1 i V2 zlokalizowane na śródbłonku naczyniowym mogą również odgrywać rolę poprzez zwiększenie produkcji NO.

Kontrola uwalniania

Tabela 1 ilustruje czynniki wpływające na uwalnianie wazopresyny. Większość czynników (fizycznych lub chemicznych) powoduje bezpośrednią stymulację uwalniania wazopresyny. Hipoksemia i kwasica stymulują chemoreceptory ciała szyjnego, powodując uwalnianie wazopresyny. Stymulacja katecholamin centralnych receptorów adrenergicznych ma różny wpływ na uwalnianie wazopresyny. Przy niskim stężeniu katecholaminy aktywują receptory α1 indukujące uwalnianie wazopresyny. Przy większym stężeniu ich działanie na receptory α2 i β hamuje uwalnianie wazopresyny.3

najsilniejszym bodźcem do uwalniania wazopresyny jest zwiększona osmolalność osocza. Centralne osmoreceptory w jądrach narządów subfornicznych, znajdujące się poza barierą krew-mózg, monitorują systemową osmolalność osocza. Obwodowe osmoreceptory znajdują się w żyłach wrotnych i dają wczesne ostrzeżenie o spożyciu pokarmu i osmolalności płynów. Sygnały są przesyłane przez vagus do jądra tractus solitarius, area postrema i ventrolateral medulla, a na końcu do jąder paraventricular i jąder nadraoptycznych, gdzie wazopresyna jest wytwarzana w komórkach neuronów magnokomórkowych. Osmolalność jest precyzyjnie kontrolowana w zakresie 275-290 mOsm kg−1. Zmniejszenie całkowitej ilości wody w organizmie o 2% powoduje podwojenie stężenia wazopresyny w osoczu. Działa to na receptory V2 zwiększając przepuszczalność kanału zbiorczego do wody. Odwrotnie, 2% wzrost całkowitej wody w organizmie spowoduje maksymalne zahamowanie uwalniania wazopresyny i maksymalne rozcieńczenie moczu 100 mOsm kg−1.

objętość osocza i wynikająca z tego zmiana ciśnienia tętniczego są mniej czułymi kontrolerami uwalniania wazopresyny, ale potencjalna odpowiedź znacznie przekracza odpowiedź indukowaną zmianami osmolalności osocza. W celu wywołania odpowiedzi konieczne jest zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego o 20-30% (MAP). Powoduje to zmniejszenie produkcji baroreceptorów tętniczych, co powoduje wykładniczy wzrost uwalniania wazopresyny. Odpowiedź na zmniejszenie objętości osocza i jego wpływ na uwalnianie wazopresyny nie jest dobrze określona, ale prawdopodobnie jest podobna jakościowo i ilościowo. Do wywołania wykładniczego wzrostu uwalniania wazopresyny konieczne jest zmniejszenie objętości osocza o 8-10%, wykrywane przez receptory rozciągania przedsionków. Zmniejszenie objętości osocza zwiększa czułość osmoreceptorów i odwrotnie. Jednak w miarę zmniejszania się objętości osocza, utrzymanie prawidłowej osmolalności staje się coraz trudniejsze. Obrona objętości plazmy zawsze ma pierwszeństwo przed osmolalnością plazmy. Mniej wiadomo o ostrym wzroście ciśnienia tętniczego i objętości krwi, ale oba wydają się hamować uwalnianie wazopresyny.4

farmakologia

u większości ssaków wazopresyna 8-argininy jest rodzimym hormonem antydiuretycznym. Oryginalne preparaty ekstrahowano z komórek tylnego płata przysadki mózgowej (Fig. 1). Jest teraz wytwarzany jako syntetyczny peptyd, argipresyna. Jest metabolizowany w sposób podobny do endogennej wazopresyny i ma okres półtrwania 24 min.

Tri-glicylo-lizyna-wazopresyna to terlipresyna lub glipresyna. Arginina jest zastępowana lizyną w pozycji 8 i ma trzy reszty glicyny na początku peptydu. Podstawienie lizyny czyni ją identyczną ze świńską wazopresyną. Trzy pozostałości glicyny sprawiają, że terlipresyna jest prolekiem. W organizmie są one enzymatycznie rozszczepiane przez peptydazy śródbłonkowe w celu wytworzenia wazopresyny lizyny.

Desmopresyna (1-deamino-8-o-arginina-wazopresyna, DDAVP) jest syntetycznym analogiem wazopresyny argininy. Ma 10-krotne działanie przeciwcukrzycowe wazopresyny, ale 1500 razy mniejsze działanie zwężające naczynia. Modyfikacje te powodują, że metabolizm jest wolniejszy (okres półtrwania wynosi 158 min).

zastosowania terapeutyczne

cukrzyca moczówka prosta czaszkowa

przyczyny cukrzycy moczówka prosta są wymienione w tabeli 2. W czaszkowej moczówki prostej, istnieje brak wazopresyny z powodu zniszczenia części lub całości podwzgórza lub przysadki mózgowej. Jest to w przeciwieństwie do moczówki prostej nerkowej, gdzie występuje oporność nerek na działanie wazopresyny. Klinicznie pacjent wytwarza ogromne ilości rozcieńczonego moczu. Kluczową cechą jest to, że osmolalność moczu jest niewłaściwie niska w porównaniu z osmolalnością osocza. Desmopresyna (DDAVP) może zmniejszać wielomocz, oddawanie moczu w nocy i polidypsję. Podaje się go nosowo, podjęzykowo, i. m. lub, jeśli jest w stanie krytycznej opieki, i.v..

zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego

zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego jest formą hiponatremii, w której poziom hormonu antydiuretycznego jest nieodpowiedni dla bodźców osmotycznych lub objętościowych, prawie odwrotnie niż w przypadku cukrzycy moczowej. Przyczyny można podzielić na pozamaciczne wydzielanie przez nowotwory, szczególnie drobnokomórkowy rak płuc, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, w tym nowotwory, zakażenia i urazy, oraz zmiany w płucach, głównie zakażenia i leki, na przykład karbamazepina. Istnieją ścisłe kryteria diagnostyczne, które obejmują potrzebę normowolemii, prawidłowej czynności układu hormonalnego, serca i wątroby, w obecności osmolalności moczu większej niż osmolalności osocza. Leczenie polega na korekcji hiponatremii odpowiedniej do szybkości jej wystąpienia i eradykacji.

nieprawidłowości krwawienia

wazopresyna działa poprzez pozanerkowe receptory V2 zwiększając głównie FVIII:c i VWF. Działania te są bardzo przydatne w niektórych typach choroby Von Willebranda i w łagodnych postaciach hemofilii A, gdzie występuje względny niedobór czynnika VIII: C. podobnie u pacjentów z zaburzeniami czynności płytek krwi z powodu leków, takich jak aspiryna lub niewydolność nerek, DDAVP (0,3 µg kg−1 IV.over 15-30 min) może być przydatne przed drobnymi zabiegami chirurgicznymi. Dokładny mechanizm jego działania w tych sytuacjach nie jest w pełni poznany, ale wzrost poziomu FVIII, który umożliwia aktywację FX i bardziej efektywną aktywację płytek krwi, są ważne.

krwotok żylny przełyku

w przewlekłej chorobie wątroby zwłóknienie wątroby powoduje zwiększenie ciśnienia wrotnego, ponieważ krew krezkowa wymaga zwiększenia ciśnienia do przepływu przez bliznowatą wątrobę. Ostatecznie, obieg zabezpieczenia otwiera się, aby umożliwić powrót krwi do krążenia ogólnoustrojowego przez boczniki. Jedną z nich są wewnętrzne i zewnętrzne żyły żołądkowo-przełykowe. Żyły te stają się coraz bardziej rozszerzone, tworząc żylaki. Wazopresyna, działając przez receptory V1, zmniejsza przepływ krwi wrotnej, przepływ krwi wrotnej układowej i ciśnienie żylne. Jego działania niepożądane obejmują zwiększony obwodowy opór naczyniowy, zmniejszoną pojemność minutową serca i zmniejszony przepływ krwi wieńcowej. Wykazano, że jednoczesne stosowanie triazotanu glicerylu z wazopresyną zmniejsza te działania niepożądane. Terlipresyna, prolek wazopresyny, jest częściej stosowana. Przegląd Cochrane ’ A6 wykazał, że terlipresyna powodowała względne zmniejszenie ryzyka śmiertelności z powodu krwotoku żylakowego o 34% w porównaniu z placebo. Dawka dożylna wynosi zazwyczaj 2 mg 4 godziny.

Asystoliczne zatrzymanie akcji serca

epinefryna jest uważana za główny lek do resuscytacji od ponad 100 lat. Ostatnio pojawiły się wątpliwości co do jego stosowania. Pacjenci, którzy z powodzeniem resuscytowali epinefrynę, wykazywali zwiększone zużycie tlenu w mięśniu sercowym i komorowe zaburzenia rytmu serca, niedopasowanie wentylacyjno–perfuzyjne i dysfunkcję mięśnia sercowego po resuscytacji. U osób, które przeżyły zatrzymanie krążenia, wykazano, że poziom wazopresyny jest wyższy niż u osób, które zmarły. Wenzel I współpracowniki7 przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie u 1186 pacjentów, u których doszło do zatrzymania krążenia poza szpitalem. Podczas resuscytacji losowo przydzielono im 40 J. M. wazopresyny lub 1 mg epinefryny. W grupie asystolicznej znacznie więcej pacjentów trafiło do szpitala, którzy otrzymali wazopresynę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali epinefrynę (29% vs 20%, P=0,02). W grupie wazopresyny 4,7% zostało wypisanych ze szpitala w porównaniu z 1.5% w grupie epinefryny. Spośród 732 pacjentów, u których początkowo nie uzyskano samoistnego krążenia, u tych, którzy otrzymali wazopresynę, a następnie epinefrynę, 25,6% trafiło do szpitala, a 6,7% zostało wypisanych w porównaniu z 16,4% i 1,7% osób, które otrzymały samą epinefrynę. Nie stwierdzono różnicy między grupami u pacjentów, u których wystąpiła bez pulsacyjna aktywność elektryczna lub zatrzymanie akcji serca z migotaniem komór. Istnieje sugestia, że wazopresyna może działać lepiej niż epinefryna w Warunkach hipoksemicznych, kwaśnych. Inne badania wykazały różną odpowiedź na wazopresynę we wszystkich postaciach zatrzymania krążenia. Różnice te mogą być związane ze słabą początkową resuscytacją krążeniowo-oddechową i wydłużeniem czasu do zaawansowanego podtrzymywania życia. Tendencja sugeruje lepszy wynik w grupach wazopresyny, jeśli wystąpiło opóźnienie lub przedłużająca się resuscytacja. Zastosowanie epinefryny w resuscytacji jest powszechne, ale istnieje Brak dowodów na to, że poprawia ona przeżycie u ludzi. Europejskie wytyczne dotyczące resuscytacji stwierdzają, że nie ma wystarczających dowodów na stosowanie wazopresyny z epinefryną lub zamiast niej w przypadku jakiegokolwiek rodzaju zatrzymania krążenia i że wymagane są dalsze dowody.

wstrząs septyczny

przyczyną niedociśnienia w wstrząsie septycznym jest wieloczynnikowy. Niewłaściwe rozszerzenie naczyń pogarsza perfuzję narządów. Płyn, zwężające naczynia krwionośne i inotropy są zwykle używane do utrzymania ciśnienia tętniczego. Norepinefryna jest najczęściej stosowanym środkiem zwężającym naczynia krwionośne. Niestety, mięsień gładki serca i naczyń krwionośnych może stać się odporny, wymagając zwiększenia dawek noradrenaliny. Powoduje to niekorzystne skutki, które obejmują zwiększenie zapotrzebowania tkanek na tlen, zmniejszenie przepływu krwi w nerkach i krezce, nadciśnienie płucne i zaburzenia rytmu serca. Badano rolę wazopresyny w utrzymaniu ciśnienia tętniczego w wstrząsie septycznym. Landry i kolegi8 jako pierwsi wykazali, że wazopresyna była niewłaściwie niska w wstrząsie septycznym rozszerzającym naczynia krwionośne. U 19 pacjentów ze wstrząsem septycznym rozszerzającym naczynia krwionośne stężenie wazopresyny wynosiło 3.1 pg ml−1 z skurczowym ciśnieniem tętniczym (SAP) wynoszącym 92 mm Hg i pojemności minutowej 8 L min−1 (wszystkie dane podano jako wartości średnie). U pacjentów ze wstrząsem kardiogennym stężenie wazopresyny wynosiło 22,7 pg ml−1. Jeśli rozpoczęto infuzję 0,04 J. M. min−1 wazopresyny, SAP zwiększył się z 92 do 146 mm Hg, a następnie zmniejszył się po odstawieniu wazopresyny. Wykazano, że wlew 0,01 J.M. min−1 zwiększa stężenie wazopresyny do wartości prawidłowych u tych pacjentów, co sugeruje, że przyczyną niedoboru wazopresyny było zmniejszenie wydzielania, a nie zwiększenie metabolizmu.

dlaczego wazopresyna jest niska w szoku septycznym jest otwarta na domysły. Wydaje się, że jest dwufazowa odpowiedź. Początkowo stężenie wazopresyny jest podwyższone, ale 6 godzin po wystąpieniu niedociśnienia może być niewłaściwie niskie w stosunku do stopnia niedociśnienia. Możliwe wyjaśnienia obejmują wyczerpanie zapasów i dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego. Duże dawki noradrenaliny hamują uwalnianie wazopresyny. Tlenek azotu, mediator zapalny, może również działać na przysadkę mózgową, aby zapobiec uwalnianiu.

liczne studia przypadków i małe badania wykazały, że wazopresyna zwiększa ciśnienie tętnicze w wstrząsie septycznym. Największe randomizowane prospektywne kontrolowane badanie zostało opublikowane w 2003 roku przez Dunsera i współpracowników.9 w tym badaniu, 48 pacjentów z opornym na katecholaminę wstrząsem rozszerzającym naczynia krwionośne zostało prospektywnie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej połączony wlew wazopresyny, 4 J. M. h−1 (0,066 J. M. min-1) i noradrenaliny lub samej noradrenaliny w celu utrzymania MAP powyżej 70 mm Hg. Grupa wazopresyny wykazała znaczny wzrost MAP, wskaźnika sercowego, ogólnoustrojowego wskaźnika oporu naczyniowego i wskaźnika pracy po udarze lewej komory, a także zmniejszone zapotrzebowanie na norepinefrynę i częstość akcji serca. W porównaniu z grupą otrzymującą noradrenalinę stwierdzono Lepsze zachowanie przepływu krwi przez błony śluzowe jelit i znacznie mniejszą częstość występowania tachyarytmii.

w sepsie występuje zwiększona wrażliwość na wazopresynę. Sugerowane teorie obejmują zwiększoną gęstość receptora, ponieważ poziomy endogennej wazopresyny są zmniejszone i zmiana ekspresji receptora na różnych łóżkach naczyniowych z możliwymi zmianami w transdukcji sygnału. Uważa się, że wazopresyna i noradrenalina mają działanie synergiczne, gdy są stosowane razem. Wazopresyna zwiększa wewnątrzkomórkowy wapń, utrzymując napięcie naczyniowe, gdy wrażliwość na receptor noradrenaliny jest zmniejszona. W szoku endotoksycznym nadmierna aktywacja kanałów ATP wrażliwych na potas powoduje zwiększenie przewodności potasowej, co prowadzi do zamknięcia kanałów wapniowych bramkowanych napięciem i zmniejszenia napięcia naczyniowego. Wazopresyna blokuje te wrażliwe na potas kanały ATP, przywracając napięcie naczyniowe. Dodatkowe działanie na inne układy hormonalne, takie jak kortyzol i endotelina1, może również odgrywać rolę w utrzymaniu ciśnienia tętniczego.

stosowanie wazopresyny nie jest pozbawione skutków ubocznych. Może wystąpić niedokrwienie mięśnia sercowego, ale efekt ten jest ograniczony poprzez unikanie dużych dawek. Stwierdzono zróżnicowany wpływ na przepływ krwi splanchnicowej. Przy mniejszych dawkach występuje minimalna odpowiedź, pod warunkiem, że pacjenci są odpowiednio wypełnieni donaczyniowo. Zarówno dawkowanie, jak i czas stosowania wazopresyny w sepsie są obecnie przedmiotem badań. Jednak w literaturze, zakres dawek 0,01–0,04 J. M. min−1 jest powszechnie stosowany w celu zastąpienia spadających poziomów wazopresyny. Zwykle rozpoczyna się, gdy zwiększa się dawki noradrenaliny w celu utrzymania ciśnienia tętniczego. Najlepiej podawać przez centralny dostęp, ponieważ wynaczynienia mogą powodować martwicę skóry.

badanie vasopresyny i wstrząsu septycznego (VASST) 10 było pierwszym wieloośrodkowym, zaślepionym randomizowanym badaniem porównującym niskie dawki wazopresyny z noradrenaliną u 778 pacjentów ze wstrząsem septycznym. Stosowanie wazopresyny nie zmniejszało śmiertelności, ale wykazano, że jest tak samo bezpieczne jak noradrenalina. Wazopresyna jest uznawana za środek wspomagający wazopresynę w wytycznych dotyczących przetrwania sepsy i z pewnością jej stosowanie wzrasta, ale potrzebne są dalsze badania, aby określić jej dokładną rolę w niedociśnieniu związanym z sepsą.