współistniejące choroby i terapie wykluczają dokładną klasyfikację dzieci z ciężkim lub ciężkim powikłanym zakażeniem Clostridium difficile

Streszczenie

ciężkie i ciężkie powikłane zakażenia Clostridium difficile (SCDI/SCCDI) oceniano retrospektywnie w kohorcie pediatrycznej. Współistniejące choroby i jednoczesne leczenie uniemożliwiają dokładną klasyfikację dzieci z SCDI / SCCDI, przy użyciu aktualnych definicji nasilenia CDI. Zmienione definicje CDI u dzieci powinny koncentrować się na bardziej obiektywnych, dostosowanych do wieku i specyficznych dla CDI markerach ciężkości.

wprowadzenie

wzrasta częstotliwość infekcji dziecięcej Clostridium difficile (CDI). Chociaż nasilenie objawów CDI zwiększyło się u dorosłych , ciężkie objawy CDI (SCDI) i ciężkie powikłania CDI (SCCDI) występują stosunkowo rzadko u dzieci . Chociaż dostępne są standardowe definicje dla SCDI i SCCDI, autorzy niniejszych wytycznych przyznają, że opierają się one na opinii ekspertów z nieoptymalną walidacją ich wartości predykcyjnej . W związku z tym definicje SCDI i SCCDI różnią się w badaniach pediatrycznych . Słaba wartość dyskryminacyjna różnych laboratoryjnych i klinicznych markerów nasilenia CDI u dzieci była zgłaszana w jednym ośrodku . Zbadaliśmy przypadki SCDI i SCCDI w naszej instytucji, aby zidentyfikować wspólne tematy prowadzące do potencjalnej błędnej klasyfikacji nasilenia CDI u dzieci.

metody

w połączeniu z molekularnym badaniem epidemiologicznym i retrospektywnym badaniem kohortowym CDI w Ann & Robert H. Lurie Children ’ s Hospital Of Chicago, oceniliśmy nasilenie pediatrycznego CDI zdiagnozowanego między 9 grudnia 2012 r.a 8 grudnia 2013 r. Instytucjonalna Komisja Rewizyjna odstąpiła od świadomej zgody. Pacjenci w wieku ≥12 miesięcy, u których nie uformowany stolec był dodatni w wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy genu C difficile toksyny B, zostali zidentyfikowani za pomocą elektronicznego narzędzia do nadzoru infekcji. Dane kliniczne i demograficzne zostały ręcznie wyodrębnione z elektronicznej dokumentacji medycznej. Pacjenci zostali włączeni, jeśli mieli biegunkę lub niedrożność jelit, CDI udokumentowane przez ich pracowników służby zdrowia lub personel kontrolujący infekcje szpitalne i (lub) otrzymywali leczenie CDI. Zachowane próbki stolca z przypadków CDI poddano hodowli beztlenowej, a Izolaty C difficile wpisano za pomocą analizy endonukleazy restrykcyjnej (Rea) .

zgodnie z opublikowanymi wytycznymi pacjenci z SCDI mieli jeden z następujących objawów:: (1) liczba białych krwinek obwodowych (WBC) >15 000 komórek / µL lub (2) stężenie kreatyniny w surowicy ≥1, 5 razy większe niż stężenie przedkomorowe. Definicja SCCDI pochodzi z Khanna et al, którego kryteria zostały skonsolidowane z 2 publikacji zatwierdzonych przez Infectious Diseases Society of America (IDSA) lub Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) . Pacjenci mieli SCCDI, jeśli ich zakażenie było związane z jednym z następujących objawów: (1) posocznica; (2) niedociśnienie (wymagające wsparcia wazopressora); (3) niedrożność (diagnostyka radiologiczna lub kliniczna); (4) toksyczny megakolon; (5) perforacja; (6) potrzeba na oddział intensywnej terapii (ICU) transferu lub przyjęcia; (7) Operacja powikłań związanych z CDI (np megacolon, perforacja, oporne zapalenie jelita grubego); lub (8) śmierć. Wskaźniki SCDI i SCCDI zostały obliczone jako odsetek wszystkich przypadków CDI .

wyniki

między 9 grudnia 2012 r.a 8 grudnia 2013 r. u 145 pacjentów wystąpiło 189 przypadków CDI spełniających kryteria włączenia. Spośród nich 17 (9%) SCDIs wystąpiło wśród 16 pacjentów; 16 przypadków SCDI miało WBC > 15 000 komórek/µL (mediana, 19 000; zakres, 15 100-34 000), a 1 miało podwyższone stężenie kreatyniny. Pięciu (31%) Z 16 pacjentów z SCDI z leukocytozą miało prawdopodobnie alternatywną etiologię podwyższenia WBC(Tabela 1; jednoczesne przyjmowanie kortykosteroidów; jednocześnie z rozpoznaniem samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej; oraz roczny pacjent z WBC 16 000 komórek/µL). Spośród 172 przypadków, które nie spełniały kryteriów SCDI, 24 (14%) miało neutropenię związaną z ich podstawowym stanem chorobowym (związanym z chemioterapią, leczeniem immunosupresyjnym i pierwotnym niedoborem odporności ). Spośród tych 24 pacjentów z neutropenią, 1 (4%) spełniało kryteria SCCDI. Początkowe leczenie SCDIs obejmowało metronidazol w monoterapii (n = 13), wankomycynę w monoterapii (n = 2) oraz metronidazol i wankomycynę (N = 2). U jednego pacjenta otrzymującego metronidazol nie uzyskano odpowiedzi na leczenie i zmieniono leczenie na wankomycynę, u której również nie stwierdzono poprawy.

spośród 189 przypadków CDI, 8 (4%) SCCDIs wystąpiło wśród 8 pacjentów. Jeden pacjent z SCCDI miał leukocytozę, a także spełniał definicję SCDI. Cztery (50%) przypadki SCCDI miały radiologiczne dowody niedrożności jelit, a 5 (63%) zostało przyjętych na OIOM u dzieci (PICU). Wszyscy pacjenci z SCCDI mieli podstawową chorobę mogącą powodować niedrożność jelit lub konieczność przyjęcia PICU (tabele 1 i 2). Początkowe leczenie SCCDIs obejmowało sam metronidazol (N = 5), sam wankomycynę (N = 2) i brak (N = 1). Wszyscy pacjenci zareagowali na leczenie.

stolec był dostępny do hodowli odpowiednio w 12 z 17 (71%) i 7 z 8 (88%) przypadków SCDI i SCCDI. Clostridium difficile wyizolowano z kału w 10 (83%) przypadkach SCDI, a grupy REA były następujące: A (N = 2), AH (N = 1), AL (n = 1), DH (N = 3) i niespecyficzne (3). Clostridium difficile wyizolowano z kału w 6 z 8 (86%) przypadków SCCDI, których grupy REA są wymienione w tabeli 2 .

dyskusja

nasze wyniki sugerują, że podstawowe choroby i towarzyszące terapie medyczne uniemożliwiają dokładną klasyfikację dzieci z SCDI i SCCDI przy użyciu aktualnych definicji nasilenia CDI. Chociaż badanie to jest ograniczone przez stosunkowo niewielką wielkość próby i retrospektywną konstrukcję, dostarczamy dalszych dowodów na potrzebę stosowania specyficznych dla dzieci definicji nasilenia CDI w celu kierowania leczeniem klinicznym dzieci z CDI. Bardziej wiarygodne definicje ciężkości CDI są również potrzebne do prowadzenia badań klinicznych i molekularnych epidemiologii SCDI i SCCDI u dzieci.

częstość występowania SCDI i SCCDI w naszej kohorcie wynosiła odpowiednio 9% i 4%, co jest bardzo podobne do innych badań wieloośrodkowych i jednoośrodkowych oraz pediatrycznych wykorzystujących podobne definicje dla SCDI i SCCDI . Kim i wsp., którzy używali innej definicji SCDI, odnotowali znacznie większy odsetek SCDI w Szpitalu Dziecięcym (59%). Częstość występowania szczepu C difficile BI/NAP1 / 027 wynosiła 11% -35% w innych badaniach pediatrycznych . BI / NAP1 / 027, który jest związany ze zwiększonym nasileniem CDI u dorosłych, został wyizolowany tylko od 1 pacjenta w całej kohorcie 145 pacjentów, a pacjent ten nie spełniał kryteriów SCDI lub SCCDI. Podobnie jak w przypadku Tschudin-Sutter et al, SCDI i SCCDI prawie całkowicie wykluczały się w naszej kohorcie. Tylko 1 pacjent z SCCDI również spełniał kryteria SCDI, a u tego 6-letniego pacjenta, u którego WBC wynosiła tylko 15 100 komórek / µL, stwierdzono niedrożność prawdopodobnie związaną z jednoczesnym przyjmowaniem narkotyków.

obecna definicja shea / IDSA dla SCDI zarówno u dzieci, jak i dorosłych wykorzystuje wyłącznie wyniki badań laboratoryjnych . Jednak małe dzieci zwykle mają liczbę WBC przekraczającą 15 000 komórek / µL. W szczególności 95% przedział ufności średniej prawidłowej WBC obejmuje 15 000 komórek / µL u dzieci w wieku poniżej 5 lat . W niniejszym badaniu około jedna trzecia pacjentów z SCDI miała inną potencjalną przyczynę leukocytozy, taką jak jednoczesne stosowanie kortykosteroidów lub współistniejące zakażenie bakteryjne. Ponadto dzieci z neutropenią, które stanowiły znaczną część naszej kohorty, nie mogą być wiarygodnie oceniane pod kątem SCDI na podstawie zmiany liczby WBC. Wynik ten jest podobny do obserwowanego wcześniej u dorosłych pacjentów z nowotworami hematologicznymi .

podobnie jak w przypadku SCDI, dzieci z SCCDI często miały współistniejące problemy medyczne, które prawdopodobnie przyczyniły się do ich klasyfikacji SCCDI. Na przykład wszyscy pacjenci z niedrożnością jelit mieli podstawową chorobę lub otrzymywali leki, które prawdopodobnie przyczyniły się do niedrożności jelit. Wśród dzieci z SCCDI w tym badaniu nie stwierdzono szczególnie istotnych lub obiektywnych powikłań związanych z CDI, takich jak toksyczne megakolony, perforacja, posocznica, konieczność operacji lub śmierć. Zamiast tego większość pacjentów z SCCDI została sklasyfikowana jako taka z powodu przyjęcia do PICU w momencie rozpoznania CDI. U 3 z tych 5 pacjentów przyjęcie PICU nastąpiło z powodu choroby podstawowej pacjenta, która nie była związana z CDI (niewydolność serca, niedotlenienie lub zmiany stanu psychicznego), ale jednocześnie z nową diagnozą CDI. Podstawowe schorzenia pozostałych 2 pacjentów dopuszczonych do PICU z SCCDI prawdopodobnie przyczyniły się do ich dolegliwości żołądkowo-jelitowych (krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjenta z przewlekłą niewydolnością wątroby) lub złożoności medycznej (odwodnienie i zmiany elektrolitowe U 1-letniego dziecka o złożonym składzie medycznym z wieloma wadami wrodzonymi).

tylko 12% pacjentów z SCDI otrzymywało wankomycynę w monoterapii zgodnie z zaleceniami shea/IDSA . U jednego pacjenta z SCDI otrzymującego metronidazol nie uzyskano odpowiedzi na leczenie i zmieniono leczenie na wankomycynę, w przypadku której również nie stwierdzono poprawy. To odkrycie prawdopodobnie sugeruje kolonizację z C difficile wraz z inną przyczyną biegunki, szczególnie dlatego, że ten 1-letni pacjent nigdy nie był hospitalizowany i nie rozwinął powikłania związane z CDI. Podobnie, żaden z pacjentów z SCCDI nie otrzymywał skojarzonego doustnego leczenia wankomycyną i dożylnego leczenia metronidazolem zgodnie z zaleceniami . Przyczyny odstępstw od wytycznych dotyczących leczenia nie są znane, ale lekarze mogą nie być świadomi tych wytycznych lub sądzić, że mają one zastosowanie tylko do dorosłych pacjentów. Alternatywnie, obecna klasyfikacja SCDI i SCCDI prawdopodobnie zawyża nasilenie choroby u dzieci. Sammons i wsp. informują o możliwościach poprawy spójności w zarządzaniu SCDI u dzieci, a nasze wyniki potwierdzają tę obserwację.

wnioski

podsumowując, SCDI i SCCDI są rzadkie u dzieci, a obecne definicje SCDI i SCCDI, które nie mają prospektywnej walidacji, mają szczególnie słabą wartość prognostyczną u dzieci. Nasze wyniki sugerują, że klasyfikacja pacjenta pediatrycznego jako chorego na SCDI lub SCCDI przy użyciu aktualnych definicji najczęściej odzwierciedla podstawową złożoność medyczną dziecka,a nie nasilenie CDI. Optymalizacja definicji ciężkości CDI jest niezbędna, aby lepiej zrozumieć związek między rodzajem szczepu C difficile a ciężkością choroby, a także do prowadzenia porównawczych badań skuteczności terapii SCDI i SCCDI u dzieci. Zmienione definicje CDI u dzieci powinny koncentrować się na bardziej obiektywnych i specyficznych dla CDI markerach ciężkości. Strategie poprawy definicji nasilenia CDI u dzieci mogą obejmować specyficzne dla dzieci kryteria laboratoryjne; włączenie kryteriów opartych na objawach SCDI, szczególnie u pacjentów z neutropenią; i wskazówki dotyczące dokładnego przypisywania konkretnych objawów, wyników laboratoryjnych i potrzeby przyjęcia OIOM do CDI.

wsparcie finansowe . Praca ta była wspierana przez granty z Thrasher Research Fund (Early Career Award no. 11854) i Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program no.50366).

potencjalne konflikty interesów . Wszyscy autorzy: brak zgłoszonych konfliktów.

L. K. K. donosi o otrzymaniu testów laboratoryjnych z Alere. D. N. G. jest członkiem zarządu Sanofi Pasteur, Actelion, Merck i Rebiotix oraz konsultował się z Summit i Viropharma. D. N. G. posiada patenty licencjonowane przez Viropharma / Shire.