objawy FASPSEDYTUJ
podczas gdy zaawansowane czasy snu i budzenia są stosunkowo powszechne, zwłaszcza wśród osób starszych, Ekstremalny postęp fazy charakterystyczny rodzinnego zespołu zaawansowanej fazy snu (znanego również jako rodzinne zaawansowane zaburzenia fazy snu) jest rzadki. Osoby z FASPS zasypiają i budzą się 4-6 godzin wcześniej niż przeciętna populacja, zazwyczaj śpią od 7: 30pm do 4: 30am. Mają również swobodny dobowy okres 22 godzin, który jest znacznie krótszy niż przeciętny okres ludzki nieco ponad 24 godziny. Skrócony okres związany z FASPS powoduje skrócenie okresu aktywności, powodując wcześniejszy początek snu i przesunięcie. Oznacza to, że osoby z FASPS muszą opóźnić swój początek snu i zrównoważyć każdy dzień, aby wciągnąć do 24-godzinnego dnia. W święta i weekendy, kiedy faza snu przeciętnego człowieka jest opóźniona w stosunku do fazy snu w dzień pracy, osoby z FASPS doświadczają dalszego postępu w fazie snu.
poza nietypowym czasem snu, pacjenci z FASPS doświadczają normalnej jakości i ilości snu. Podobnie jak ogólny ASPD, zespół ten nie powoduje z natury negatywnych skutków, jednak pozbawienie snu może być narzucone przez normy społeczne, powodując, że osoby opóźniają sen do bardziej społecznie akceptowalnego czasu, powodując ich utratę snu z powodu wcześniejszego niż zwykle czasu przebudzenia.
kolejnym czynnikiem, który odróżnia FASPS od innych zaawansowanych zaburzeń fazy snu, jest silna tendencja rodzinna i ekspresja przez całe życie. Badania dotkniętych linii wykazały, że około 50% bezpośrednio spokrewnionych członków rodziny doświadcza objawów FASPS, która jest cechą autosomalną dominującą. Diagnozę FASPS można potwierdzić poprzez analizę sekwencjonowania genetycznego poprzez zlokalizowanie mutacji genetycznych, o których wiadomo, że powodują zaburzenie. Leczenie za pomocą planowania snu i czuwania oraz terapii jasnym światłem może być stosowane w celu opóźnienia fazy snu do bardziej konwencjonalnych ram czasowych, jednak leczenie FASPS okazało się w dużej mierze nieskuteczne. Jasna ekspozycja światła wieczorem (między 7: 00 a 9: 00:00), w strefie opóźnienia, na co wskazuje krzywa odpowiedzi fazowej na światło, wykazano, że opóźnia rytmy okołodobowe, co skutkuje późniejszym początkiem snu i przesunięciem go u pacjentów z FASPS lub innymi zaawansowanymi zaburzeniami fazy snu.
DiscoveryEdit
w 1999 roku Louis Ptáček przeprowadził badanie na University of Utah, w którym ukuł termin rodzinne zaburzenie zaawansowanej fazy snu po zidentyfikowaniu osób z genetyczną podstawą zaawansowanej fazy snu. Pierwszy pacjent oceniany podczas badania zgłaszał „wyłączanie wczesnej wieczornej senności” i „wczesne poranne przebudzenie”; podobne objawy odnotowano również u członków jej rodziny. Oceniano zgód krewnych pierwszego pacjenta, a także tych z dwóch dodatkowych rodzin. Historie kliniczne, dzienniki snu i wzorce aktygrafii badanych rodzin wykorzystano do określenia dziedzicznego wariantu rytmu dobowego związanego z krótkim okresem endogennym (tj. wewnętrznie pochodzącym). Badani wykazali postęp fazowy rytmów snu i czuwania, który był różny nie tylko od badanych kontrolnych, ale także od harmonogramów snu i czuwania powszechnie uznawanych za konwencjonalne. Badani byli również oceniani za pomocą kwestionariusza Horne ’ a-Östberga, skonstruowanego kwestionariusza samooceny używanego do określenia poranności-parzystości w rytmie okołodobowym człowieka. Wyniki Horne-Östberga wśród krewnych pierwszego stopnia dotkniętych osób były wyższe niż w przypadku małżonków i niezwiązanych z nimi podmiotów kontrolnych. Podczas gdy wiele preferencji porannych i wieczornych jest dziedzicznych, allel powodujący FASPS był hipotezy mieć ilościowo większy wpływ na funkcję zegara niż bardziej powszechne odmiany genetyczne, które wpływają na te preferencje. Dodatkowo, fazę okołodobową pacjentów oznaczano za pomocą melatoniny w osoczu i pomiarów temperatury ciała; rytmy te były fazowo zaawansowane o 3-4 godziny u pacjentów z FASPS w porównaniu z osobami kontrolnymi. Grupa Ptáčka skonstruowała również rodowód trzech rodzajów FASP, co wskazywało na wyraźne autosomalne dominujące przekazywanie zaawansowania fazy snu.
w 2001 roku grupa badawcza Phyllis C. Zee fenotypowo scharakteryzowała dodatkową rodzinę dotkniętą ASP. Badanie to obejmowało analizę wzorców snu/czuwania, preferencji dobowych (za pomocą kwestionariusza Horne-Östberga) i budowę rodowodu dla dotkniętej rodziny. Zgodnie z ustalonymi kryteriami ASPS, ocena architektury snu podmiotu wykazała, że zaawansowana faza snu była spowodowana raczej zmianą czasu dobowego niż egzogennym (tj. pochodzącym z zewnątrz) zaburzeniem homeostazy snu, mechanizmu regulacji snu. Ponadto zidentyfikowana rodzina była jedną, w której członek dotknięty ASP był obecny w każdym pokoleniu; zgodnie z wcześniejszymi pracami grupy Ptáčka, wzór ten sugeruje, że fenotyp segreguje się jako pojedynczy gen z autosomalnym dominującym sposobem dziedziczenia.
w 2001 r. grupy badawcze Ptáček i Ying-Hui Fu opublikowały analizę genetyczną osób doświadczających zaawansowanej fazy snu, implikując mutację w regionie wiążącym CK1 PER2 w produkcji fenotypu behawioralnego FASPS. FASPS jest pierwszym zaburzeniem, które łączy znane geny zegara głównego bezpośrednio z ludzkimi zaburzeniami snu okołodobowego. Ponieważ mutacja PER2 nie jest wyłącznie odpowiedzialna za wywoływanie AFSP, obecne badania nadal oceniają przypadki w celu zidentyfikowania nowych mutacji, które przyczyniają się do zaburzenia.
mechanizmy (Per2 i CK1)Edytuj
dwa lata po doniesieniu o odkryciu FASPS, grupy Ptáčka i Fu opublikowały wyniki analizy sekwencjonowania genetycznego rodziny z FASPS. Genetycznie zmapowali locus FASPS na chromosomie 2Q, gdzie było bardzo mało sekwencjonowania ludzkiego genomu. W ten sposób zidentyfikowali i zsekwencjonowali wszystkie geny w interwale krytycznym. Jednym z nich był Period2 (Per2), który jest ssaczym genem wystarczającym do utrzymania rytmu okołodobowego. Sekwencjonowanie genu hPer2 („h” oznaczającego ludzki szczep, w przeciwieństwie do szczepów Drosophila lub myszy) ujawniło mutację punktu serynowo-glicynowego w domenie wiążącej kinazę Kazeinową i (CK1) białka hPER2, która doprowadziła do podfosforylacji hPER2 in vitro. Hipofosforylacja hPER2 zakłóca pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcja-translacja (ujemna) (ttfl) wymaganą do regulacji stabilnej produkcji białka hPER2. U osobnika typu dzikiego, mRNA Per2 jest transkrybowane i tłumaczone do postaci białka PER2. Duże stężenia białka PER2 hamują dalszą transkrypcję mRNA Per2. CK1 reguluje poziom PER2 poprzez wiązanie się z miejscem wiązania CK1 na białku, umożliwiając fosforylację, która oznacza białko do degradacji, zmniejszając jego poziom. Gdy białka stają się fosforylowane, poziom PER2 zmniejsza się ponownie, a transkrypcja mRNA Per2 może zostać wznowiona. To negatywne sprzężenie zwrotne reguluje poziom i ekspresję tych składników zegara dobowego.
bez właściwej fosforylacji hPER2 w przypadku mutacji w miejscu wiązania CK1, transkrybuje się mniej mRNA Per2, a okres ten skraca się do mniej niż 24 godzin. Osoby o skróconym okresie z powodu tego zakłócenia fosforylacji uwikłane są w 24-godzinny cykl jasno-ciemny, który może prowadzić do postępu fazowego, powodując wcześniejsze wzorce snu i czuwania. Jednak okres 22h nie wymaga przesunięcia fazowego, ale można przewidzieć przesunięcie w zależności od czasu, w którym podmiot jest narażony na bodziec, wizualizowane na krzywej odpowiedzi fazowej (PRC). Jest to zgodne z badaniami roli ck1ɛ (wyjątkowego członka rodziny CK1) w TTFL u ssaków i przeprowadzono więcej badań dotyczących konkretnych regionów transkryptu Per2. W 2005 roku laboratoria Fu i Ptáčka poinformowały o odkryciu mutacji w CKIδ (funkcjonalnie zbędnej formie CK1Ɛ w procesie fosforylacji PER2) również powodującej FASPS. Mutacja missense A-to-G spowodowała zmianę treoniny na alaninę w białku. Mutacja ta uniemożliwiła prawidłową fosforylację PER2. Dowody zarówno na mutację w domenie wiążącej PER2, jak i mutację w ckiδ jako przyczynę FASPS są wzmacniane przez brak fenotypu FASPS u osobników typu dzikiego i obserwowaną zmianę fenotypu okołodobowego u tych zmutowanych osobników in vitro oraz brak wspomnianych mutacji u wszystkich badanych osób kontrolnych. Muszki owocowe i myszy zaprojektowane do przenoszenia ludzkiej mutacji również wykazały nieprawidłowe fenotypy dobowe, chociaż zmutowane muchy miały długi okres dobowy, podczas gdy zmutowane myszy miały krótszy okres. Różnice genetyczne między muchami a ssakami, które odpowiadają za tę różnicę, nie są znane. Ostatnio Ptáček i Fu zgłosili dodatkowe badania ludzkiej mutacji Per2 S662G I generacji myszy noszących ludzką mutację. Myszy te miały okres okołodobowy o prawie 2 godziny krótszy niż zwierzęta typu dzikiego w ciągłej ciemności. Genetyczne badania dawkowania ckiδ na mutacji Per2 s662g wykazały, że w zależności od miejsca wiązania na Per2, z którym ck1δ wchodzi w interakcje, CK1δ może prowadzić do hipo – lub hiperfosforylacji genu Per2.