zapalenie wsierdzia Streptococcus bovis i jego związek z przewlekłą chorobą wątroby: niedoceniany czynnik ryzyka

Streszczenie

Streptococcus bovis obejmuje grupę gram-dodatnich kok, które należą do grupy D klasyfikacji Lancefielda i występują we florze jelitowej 10% zdrowej populacji oraz u 29% -55% pacjentów z zapalnymi chorobami jelit lub rakiem jelita grubego . Na podstawie badań resocjalizacji DNA zaproponowano nową klasyfikację taksonomiczną grupy S. bovis: Streptococcus gallolyticus dla biotypu S. bovis i (S. bovis I) i Streptococcus infantarius (ostatnio przemianowany na Streptococcus lutetiensis) oraz Streptococcus pasteurianus dla biotypów S. bovis II/1 I II/2, odpowiednio . Ponieważ jednak procedury, które dokładnie identyfikują nowy gatunek, nie weszły jeszcze do powszechnego użytku, zastosujemy tradycyjną nomenklaturę S. bovis i I s. bovis biotype II (S. bovis II).

S. bovis jest coraz częściej uznawany za przyczynę infekcyjnego zapalenia wsierdzia w południowej Europie, ale nie w Stanach Zjednoczonych. Jednak obecna wiedza na temat tego pojawiającego się warunku wydaje się być zarówno niepełna, jak i kontrowersyjna. Zapalenie wsierdzia wywołane przez S. bovis I, ale nie S. bovis II, było związane z chorobą nowotworową przewodu pokarmowego . Jednak sporadyczne doniesienia sugerują również możliwe powiązanie bakteriemii S. bovis i lub zapalenia wsierdzia z chorobą wątroby lub chorobą nowotworową poza przewodem pokarmowym .

kilka ośrodków kardiologicznych zgłosiło ostatnio kliniczną charakterystykę zapalenia wsierdzia S. bovis . W różnych warunkach, zapalenie wsierdzia S. bovis zostało opisane jako „stosunkowo łagodna” choroba O WYSOKIM RYZYKU zatorowym, ale niskiej śmiertelności lub „ciężki” stan związany z wysoką śmiertelnością pomimo zmniejszonego ryzyka zatorowego . Ponadto, poza uznanym związkiem ze zmianami jelitowymi, badania te nie badały możliwej roli innych warunków predysponujących do S. zapalenie wsierdzia bovis nie odróżniało choroby wywołanej przez S. bovis I od choroby wywołanej przez S. bovis II.

w ramach prospektywnej oceny kolejnych pacjentów z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia leczonych w Szpitalu Uniwersyteckim w Neapolu (Włochy), zaobserwowaliśmy, że S. bovis jest drugim najczęstszym patogenem związanym z zapaleniem wsierdzia od 2000 roku. W związku z tym w tym badaniu oceniliśmy epidemiologiczną, mikrobiologiczną i kliniczną charakterystykę zapalenia wsierdzia S. bovis w serii włoskich pacjentów leczonych między styczniem 1990 r.a sierpniem 2003 r. W szczególności zbadaliśmy, czy w naszym mieście zapalenie wsierdzia S. bovis jest związane tylko ze zmianami żołądkowo-jelitowymi, czy też z chorobą wątroby i czy to pojawiające się zakażenie serca przypomina lub ma bardziej agresywny przebieg niż zapalenie wsierdzia z powodu innych gatunków paciorkowców, które są łatwo leczone (np. paciorkowce z grupy viridans).

pacjenci i metody

wszyscy pacjenci z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia hospitalizowani w naszym trzeciorzędowym ośrodku opieki byli prospektywnie oceniani w celu zidentyfikowania czynników chorobotwórczych, podatności na antybiotyki, powikłań i skuteczności leczenia. Wśród 199 kolejnych pacjentów z definitywnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia obserwowanym od stycznia 1990 r. 30 (15,1%) miało zapalenie wsierdzia S. bovis. Rozpoznanie zapalenia wsierdzia stawiano według kryteriów Duke ’ a dla pacjentów przyjętych od 1994 r.i oceniano według tych samych kryteriów dla pacjentów hospitalizowanych wcześniej.

wszyscy pacjenci przeszli kompleksowe badania przesiewowe obejmujące posiewy krwi (⩾3 w ciągu ⩾12 godzin), testy odpowiedzi na ostrą fazę, pełną morfologię krwi oraz oceny biochemiczne i wirusologiczne, w tym testy na obecność markerów wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). U wszystkich pacjentów w ciągu kilku pierwszych dni hospitalizacji wykonano echokardiografię przezoperacyjną i (lub) przełykową, radiografię klatki piersiowej i całkowite USG jamy brzusznej.

wszystkie objawy podmiotowe i przedmiotowe sugerujące Epizod zatorowy (tj. oceniano nagłe zaburzenia neurologiczne lub wzrokowe, bóle brzucha, krwiomocz, niedokrwienie krążenia obwodowego, dyskomfort w klatce piersiowej i nagłą duszność). Pacjenci z podejrzeniem zatorów obwodowych lub z nawrotem gorączki podczas leczenia antybiotykami byli poddawani tomografii komputerowej lub rezonansowi magnetycznemu, scyntygrafii kości lub płuc, badaniu dopplerowskiemu echo naczyń lub dodatkowemu ultrasonografii jamy brzusznej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Za główne zdarzenia zatorowe uznano te obejmujące mózg, śledzionę, nerkę, oko lub płuco.

pacjenci z S. zapalenie wsierdzia bovis I poddano kolonoskopii. Polipy jelitowe oceniano histologicznie, a termin „zaawansowany gruczolak” zarezerwowano dla gruczolaków o średnicy >1 cm, współistniejących z rozpoznaniem histologicznym jajowodów lub kosmków, dysplazją wysokiego stopnia lub wczesnym rakiem .

rozpoznanie marskości wątroby ustalono na podstawie wyników badań klinicznych i biochemicznych oraz ultrasonografii (zgrubny wzór, nieregularne brzegi, przerost lewego płata i nadciśnienie wrotne). Bakterie zidentyfikowano za pomocą konwencjonalnych metod (barwienie Gram i testowanie katalazy), a oznaczanie gatunków przeprowadzono za pomocą paciorkowca API 20 (BioMèrieux). Badania wrażliwości na antybiotyki przeprowadzono metodą Kirby ’ ego-Bauera, oznaczanie stężenia MIC i bakteriobójczego metodą mikrodylucji, zgodnie z wytycznymi NCCLS .

do analizy statystycznej analizowano różnice między zmiennymi ciągłymi, podsumowane jako wartości średnie ± SD, z testem t ucznia, gdy jest normalnie rozłożony; w przeciwnym razie analizowano je za pomocą testu U Manna-Whitney ’ a. Różnice między częstotliwościami analizowano za pomocą testu χ2. Wartość P równa ⩽.Zakładano, że 05 oznacza istotność statystyczną.

wyniki

trzydziestu pacjentów miało zapalenie wsierdzia S. bovis (28 przypadków było spowodowanych S. bovis I, a 2 były spowodowane S. bovis II). W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę demograficzną i kliniczną tych pacjentów oraz 169 pacjentów z zapaleniem wsierdzia innym niż S. bovis. Wiek wynosił 58,6 ± 12,4 lat w grupie chorych na zapalenie wsierdzia S. bovis i 46,0 ± 17,0 lat (P = .001) dla wszystkich pacjentów z zapaleniem wsierdzia. Od 2000 r.zaobserwowano 23 (77%) Z 30 pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis. W latach 1990-1999 częstość występowania zapalenia wsierdzia u S. bovis wynosiła 7%, a od 2000 r. 25,3%. Szczegółowe dane dotyczące pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis przedstawiono w tabeli 2.

badania echokardiograficzne. 27 pacjentów miało zakażoną zastawkę natywną, a 3 miało zakażoną zastawkę protetyczną. Z 27 przypadków rodzimej infekcji zastawki, 12 udział zastawki mitralnej i aorty, 8 udział zastawki aorty, 4 udział zastawki mitralnej, 1 udział zastawki aorty i trójdzielnej, a 2 Udział zastawki trójdzielnej. W 3 przypadkach zakażenia zastawki protezy udział 2 zastawki aorty i 1 zastawki mitralnej. U pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis częściej niż u pacjentów z zapaleniem wsierdzia wywołanym przez inne mikroorganizmy (13 z 30 vs 13 z 169; P < .001). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 1 wegetację zastawkową, a 14 miało ⩾2 wegetacje. Dziewięciu pacjentów miało pękniętą zastawkę.

Przewlekłe choroby wątroby obserwowano u 17 (60,7%) z 28 pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis I. Choroba wątroby była związana z wirusem u 14 pacjentów (12 z chorobą HCV i 2 z chorobą HBV), była związana z nadużywaniem etanolu U 2, a kryptogenna U 1 (pacjent 19). Żaden z pacjentów nie był narkomanem. 11 pacjentów miało marskość wątroby, 3 z rozproszonym włóknieniem, a 3 z przewlekłym zapaleniem wątroby. Wśród pacjentów z marskością wątroby, 1 (pacjent 12) przeszedł wcześniejszą częściową hepatektomię z powodu raka wątrobowokomórkowego, a 4 (pacjenci 4, 25, 26 i 28) miały niewyrównaną marskość z wodobrzuszem w momencie przyjęcia do szpitala.

wśród 169 pacjentów z zapaleniem wsierdzia innym niż S. bovis, przewlekłą chorobę wątroby obserwowano u 26 (15,3%; 25 miało chorobę HCV, a 1 HBV); 3 pacjentów miało marskość wątroby, a 14 miało w wywiadzie zażywanie leków do wstrzykiwań. Tak więc częstość występowania przewlekłych chorób wątroby u pacjentów z S. zapalenie wsierdzia bovis I było znamiennie wyższe niż u pacjentów z zapaleniem wsierdzia o innej etiologii (60% vs .15,3%; P <.001).

ocena kolonoskopii. 27 Z 28 pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis i poddano kolonoskopii, a polipy stwierdzono u 14 (52%). Jeden pacjent (pacjent 9) nie poddał się tej procedurze z powodu ciężkich stanów klinicznych (zastoinowa niewydolność serca i liczne zatory) i zmarł 7 dni po hospitalizacji. Spośród 14 pacjentów z gruczolakiem, 5 miało polipy gruczolakowaciałe, 8 miało Zaawansowanego gruczolaka (z czego 4 miało kilka polipów), a 1 miał gruczolakoraka okrężnicy. U czterech pacjentów (10, 17, 26 i 27) wystąpiły zarówno zmiany skórne okrężnicy, jak i przewlekłe choroby wątroby(tabela 2).

U 2 pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis II czynność wątroby była prawidłowa. Jeden (pacjent 6) przeszedł kolonoskopię i nie stwierdzono zmian w jelitach. Miał bardzo zły stan uzębienia, co było możliwym wejściem dla patogenów. Druga (pacjentka 18) to 21-letnia kobieta z zapaleniem odbytu.

34 zdarzenia zatorowe wystąpiły u 22 (73,3%) z 30 pacjentów (tabela 2). Częstość występowania zdarzeń zatorowych u pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis była wyższa niż u pacjentów z zapaleniem wsierdzia z powodu innej etiologii (22 z 30 vs 68 Z 169 pacjentów; P = .002). Wśród tych 22 pacjentów zator dotyczył mózgu u 40,9%, śledziony u 27,3%, a nerek i płuc u 9,1%. Nie stwierdzono różnic w dystrybucji zatorów obwodowych pomiędzy pacjentami z zapaleniem wsierdzia S. bovis i pacjentami z zapaleniem wsierdzia innym niż S. bovis.

zatory były już obecne przy przyjęciu u 14 (46,7%) z 30 pacjentów. Powikłania zatorowe w szpitalu wystąpiły u 18 pacjentów (60%), pomimo odpowiedniego leczenia antybiotykami. Większość tych epizodów zatorowych obserwowano po 8-21 dniach (15, 6 ± 9, 8 dni) od rozpoczęcia leczenia. Co ciekawe, 9 pacjentów z zatorami w szpitalu miało Zdarzenie zatorowe przed przyjęciem. Ponadto, zator występujący podczas hospitalizacji wydawał się być częstszy wśród pacjentów z chorobami wątroby.

Diskitis. W chwili przyjęcia 7 pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis (23.3%) wykazywało objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia dyskietki, a 5 z nich przed hospitalizacją doświadczyło również poważnych epizodów zatorowych. W przeciwieństwie do tego, tylko 1 pacjent (z zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus) spośród 169 pacjentów z zapaleniem wsierdzia wywołanym przez inne leki miał udział kręgów (P < .001). Interesujące, dla 7 pacjentów z zajęciem kręgosłupa objawy zapalenia dyskietki były początkowymi objawami klinicznymi choroby. Rezonans magnetyczny kręgosłupa pacjenta 16 z ciężkim zapaleniem dyskietki przedstawiono na fig. 1.

badania wrażliwości na antybiotyki. Wszystkie szczepy były wrażliwe na penicylinę, ampicylinę, wankomycynę i teikoplaninę. Stwierdzono oporność na kilka antybiotyków: 73% szczepów było opornych na tetracyklinę, 63% było opornych na erytromycynę, 40% było opornych na trimetoprim-sulfametoksazol, 23% było opornych na cyprofloksacynę, a 17% było opornych na ofloksacynę. Wśród aminoglikozydów 57% szczepów było opornych na amikacynę, 53% było opornych na tobramycynę, 13% było opornych na gentamycynę, a 10% było opornych na netylmicynę; żaden z nich nie wykazywał wysokiej oporności. 22 (73%) Z 30 szczepów było opornych na streptomycynę; 6 (27%) wykazywało dużą oporność (MIC streptomycyny, >2000 mg / l).

leczenie. Osiemnastu pacjentów było leczonych samą terapią medyczną, a 12-terapią medyczną i chirurgiczną. Trzech pacjentów (13, 28 i 30) wymagało wczesnej operacji serca krótko po hospitalizacji. Leczenie antybiotykami obejmowało w większości przypadków połączenie ampicyliny (12 g dożylnie) i gentamycyny (3 mg/kg na dobę iv) lub netylmicyny (5 mg/kg na dobę iv) przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie samą ampicylinę przez kolejne 2 tygodnie. U pacjentów z zapaleniem dysku po drugim tygodniu leczenia aminoglikozyd zastąpiono cyprofloksacyną lub lewofloksacyną. Ci ostatni pacjenci byli leczeni przez 2 miesiące.

pięciu (16,7%) z 30 pacjentów zmarło; 3 otrzymało samą terapię medyczną, a 2 poddano operacji. Zgon był wynikiem ciężkiego zatoru mózgowego u pacjentów 9 i 28, niewyrównanej marskości HCV u pacjentów 4 i 25 oraz powikłań pooperacyjnych u pacjentów 5.

odstęp między początkiem gorączki a rozpoznaniem wynosił 118, 3 ± 55, 3 dni (zakres, 42-240 dni) dla pacjentów, którzy wymagali operacji i 73, 7 ± 40, 2 dni (zakres, 30-180 dni) dla tych, którzy powrócili do zdrowia po samej terapii medycznej (P = .028).

dyskusja

to badanie zostało przeprowadzone w celu dalszego wyjaśnienia niektórych ważnych aspektów zapalenia wsierdzia S. bovis, choroby, która ostatnio wzbudziła zainteresowanie ze względu na najwyraźniej rosnącą częstość występowania w ciągu ostatnich kilku lat. Rzeczywiście, 77% pacjentów z tej serii obserwowano w ciągu ostatnich 4 lat.

potwierdziliśmy, że zapalenie wsierdzia wywołane zakażeniem S. bovis I było związane z zaawansowanym wiekiem i częstszym udziałem rodzimych zastawek (sama aorty lub w połączeniu z innymi zastawkami) . Jednak najciekawsze odkrycie u naszych pacjentów z S. zapalenie wsierdzia bovis i polegało na tym , że oprócz już ustalonego związku ze zmianami okrężnicy (47% w tej serii), znaleźliśmy niezwykłe powiązanie z przewlekłymi chorobami wątroby (60%). Dane te są bardziej godne uwagi, jeśli weźmiemy pod uwagę, że częstość występowania chorób wątroby u naszych pacjentów z zapaleniem wsierdzia spowodowanym innymi mikroorganizmami wynosiła 15,3%, a jeśli nadużywający narkotyków są wykluczeni, 7,1%.

związek bakterii S. bovis lub zapalenia wsierdzia z przewlekłą chorobą wątroby był wcześniej opisywany tylko w anegdotycznych raportach przypadków lub badaniach retrospektywnych . W ostatnich badaniach nie oceniano związku z chorobą wątroby . Retrospektywne badanie z udziałem 92 pacjentów z bakteriemią lub zapaleniem wsierdzia wywołanym przez S. bovis wykazało obecność choroby wątroby u 50% pacjentów jako pojedynczego towarzyszącego stanu lub, rzadziej, połączonego ze zmianami okrężnicy . Zaobserwowaliśmy również, że choroby wątroby i gruczolaki okrężnicy wzajemnie się wykluczają u wszystkich z wyjątkiem 4 naszych pacjentów.

S. bovis i jest normalnym mieszkańcem przewodu pokarmowego, a przewóz kału jest jeszcze wyższy u pacjentów z nowotworami okrężnicy . Dlatego jest możliwe, że spontaniczna bakteriemia, poprzez neoangiogenezę nowotworową i martwicę ścian naczyń, może prowadzić do kolonizacji zastawek i zapalenia wsierdzia. Ponadto choroby inne niż rak jelita grubego, takie jak marskość wątroby, mogą predysponować pacjentów do ogólnoustrojowej bakteriemii z powodu wewnątrzwątrobowego przetaczania krwi i upośledzonego klirensu bakterii z krwi wrotnej . Korzystne warunki mikrośrodowiska dla proliferacji bakterii beztlenowych i S. bovis mogą być indukowane przez TNF-α . Wysokie poziomy tej cytokiny występują u pacjentów z przewlekłą wirusową chorobą wątroby i są skorelowane z ciężkością choroby .

inną ważną obserwacją wynikającą z tego badania jest szczególnie wysoki wskaźnik zaangażowania dwuwałkowego (43%) i zatorowości (73,3%) u pacjentów z zapaleniem wsierdzia S. bovis, w porównaniu z pacjentami z zapaleniem wsierdzia wywołanym przez inne leki. Podobne dane zostały ostatnio zgłoszone przez innych . Infekcyjne zapalenie wsierdzia z udziałem wielu zastawek jest rzadkie . W naszej serii udział dwubiegunowy wynosił 12,3% w populacji ogólnej (43,3% w S. zapalenie wsierdzia bovis i 7,7% w innym zapaleniu wsierdzia). Ciągła bakteremia i zdolność S. bovis do przylegania do kolagenu, fibronektyny i lamininy mogą wyjaśniać skłonność S. bovis do infekcji >1 zastawki .

zapalenie wsierdzia wywołane przez S. bovis I było często powikłane dużą częstością epizodów zatorowych (73,3% pacjentów), często wielokrotnych. Ze względu na niższy poziom albumin, pacjenci z marskością wątroby wydawali się bardziej podatni na zatory. To odkrycie jest zgodne z naszym poprzednim raportem, że niski poziom albumin może być predyktorem zatoru . Chociaż większość z tych głównych zatorów wystąpiła we wcześniejszej fazie choroby, nierzadko obserwowano je nawet w późniejszej fazie, pomimo odpowiedniego leczenia antybiotykami. Jest to sprzeczne z założeniem, że ryzyko zatoru powinno zmniejszać się w miarę kontynuacji specyficznej terapii . Wysoki wskaźnik późnego zatoru w naszej serii można wytłumaczyć, przynajmniej częściowo, wysokim wskaźnikiem zaangażowania dwuwałkowego, obecnością wielu wegetacji i wysokim wskaźnikiem zatorów już obecnych przy przyjęciu. Istotnie, odnotowano wysoką częstość występowania późnych zatorów u pacjentów, którzy mieli już Epizod zatorowy w trakcie choroby .

szczególnym aspektem zakaźnego zapalenia wsierdzia S. bovis wydaje się być zajęcie kręgów, które jest rzadkie w przypadkach zakaźnego zapalenia wsierdzia spowodowanego innymi patogenami. W tej serii było to 23,3%, co jest podobne do obserwowanego gdzie indziej . Zgłaszano występowanie zapalenia stawów kręgosłupa wywołanego przez S. bovis podczas bakteriemii z zapaleniem wsierdzia lub bez niego . Do tej pory patogeneza zaangażowania kręgosłupa podczas zapalenia wsierdzia jest kontrowersyjna. W szczególności można zadać pytanie, czy zapalenie dyskietki należy uznać za zjawisko zatorowe lub wynik wysiewu podczas bakteriemii. W naszej serii diskitis zawsze był pierwszym objawem choroby. Wydaje się , że mikroorganizm ten może mieć szczególny tropizm dla kręgosłupa i można argumentować, że kolonizacja kości występuje jednocześnie z kolonizacją zastawek podczas trwałej bakteriemii, a nie jako konsekwencja zatoru obwodowego. Objawy zapalenia dyskietki mogą prowadzić do opóźnionej diagnozy zapalenia wsierdzia i związanego z tym ryzyka poważnych powikłań.

szczególnym odkryciem tej serii była obserwacja 2 pacjentów z zapaleniem wsierdzia zastawki trójdzielnej. Zapalenie wsierdzia zastawki trójdzielnej wywołane przez S. bovis wydaje się być rzadkością; do tej pory w literaturze opisano tylko 7 przypadków . Wirulencja organizmów i ubytki przegrody lub nieprawidłowe wyniki zastawki może odgrywać rolę.

śmiertelność Szpitalna z powodu zapalenia wsierdzia S. bovis wynosi 2% -18% ; w naszej serii było to 16,7%. Logiczne jest założenie, że na śmiertelność w tej serii może wpływać kombinacja różnych czynników, takich jak podstawowe warunki kliniczne, opóźnienie w diagnozie i nasilenie zatoru i zajęcia zastawki. Rzeczywiście, było znaczne opóźnienie w diagnozie dla pacjentów, którzy zmarli lub wymagali operacji.

podsumowując, raport ten podkreśla, że oprócz zaangażowania okrężnicy istnieje ścisły związek między chorobą wątroby a zapaleniem wsierdzia S. bovis I, przynajmniej w naszym mieście; dlatego zaleca się staranne badanie czynności wątroby u tych pacjentów. S. zapalenie wsierdzia bovis charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem zaangażowania dwuwałkowego i zatoru. Początek choroby może być nietypowy, z niezwykłymi powikłaniami, takimi jak zapalenie dyskietki, które mogą opóźnić diagnozę i pogorszyć rokowanie. W niedalekiej przyszłości konkretne badania różnorodności podgatunków mogą wyjaśnić różne zachowania epidemiologiczne i kliniczne szczepów należących do grupy S. bovis.

podziękowania

dziękujemy Prof. Bruno Hoenowi i dr Chistopherowi H. Cabellowi za krytyczny przegląd artykułu oraz Geltrude Fiorillo za cenną pomoc techniczną.