a Ciência da narcolepsia

pesquisas recentes revelaram que a narcolepsia com cataplexia é causada pela falta de hipocretinas, substâncias químicas-chave do cérebro que ajudam a manter o estado de alerta e a evitar que o sono REM ocorra nas alturas erradas.

Hipocretinas são neurotransmissores, produtos químicos que transmitem sinais de um neurônio para um neurônio alvo. Hipocretinas são produzidas apenas por um pequeno grupo de neurônios no hipotálamo, uma região cerebral localizada aproximadamente atrás dos olhos e entre as orelhas. Dos bilhões de neurônios no cérebro, apenas cerca de 100.000–200.000 produzem hipocretinas. As hipocretinas são libertadas destes neurónios durante a vigília e ligam-se a receptores específicos de hipocretina nos neurónios alvo, o que aumenta a actividade destes neurónios.

Hipocretinas foram descobertas pela primeira vez em 1998, quando dois grupos de pesquisa identificaram-nas independentemente no cérebro. 1, 2 um grupo os chamou de hipocretina-1 e -2, e o outro grupo os chamou de orexina-A E-B. (Este site usa o termo “hipocretinas”, como este nome é preferido pelos médicos.)

Hipocretinas e função cerebral
em indivíduos sem narcolepsia e cujo sono é bem regulado, as hipocretinas são libertadas durante a vigília e aumentam a actividade nos neurónios alvo que promovem a vigília e suprimem o rápido movimento ocular (REM) do sono. Em pessoas que têm narcolepsia com cataplexia, a maioria dos neurónios produtores de hipocretina morrem. A consequente falta de hipocretinas resulta em sonolência duradoura e mau controlo do sono REM. Na verdade, o sono REM pode tornar-se tão mal regulado que a paralisia ou sonho que normalmente ocorre apenas no sono REM pode se misturar em vigília, causando cataplexia e alucinações de sonho. Embora muito tenha sido aprendido sobre a narcolepsia com cataplexia, muito menos se sabe sobre a causa da narcolepsia sem cataplexia. Muito provavelmente, é causada por uma lesão menos grave nos neurônios hipocretina, resultando em menos e menos sintomas graves. (Veja abaixo as principais descobertas sobre alguns dos estudos que esclareceram o papel das hipocretinas na narcolepsia.)

Como hipocretinas perda afeta o cérebro
além de revelar o papel normal de neurônios hipocretina no cérebro, a pesquisa forneceu muitos insights sobre como uma perda de hipocretina de sinalização provoca sonolência e cataplexia. Muitos pesquisadores teorizam que a sonolência da narcolepsia é uma consequência da “instabilidade do Estado de sono”, uma condição na qual os limiares entre acordar e dormir são facilmente ultrapassados, resultando em vigília fragmentada durante o dia e sono fragmentado à noite.

durante a vigília normal, os neurónios hipocretinos enviam sinais que produzem aumentos duradouros na actividade de muitos outros neurónios essenciais para manter a vigilância e a vigília. Estes neurônios incluem aqueles que produzem neurotransmissores chave como norepinefrina, serotonina e dopamina. Na narcolepsia, a perda de hipocretinas pode resultar em actividade reduzida ou inconsistente nestes neurónios alvo. Como consequência, as pessoas com narcolepsia podem estar completamente alerta às vezes, mas têm grande dificuldade em manter esta alerta por longos períodos de tempo.

cataplexia e paralisia do sono são estados incomuns em que os circuitos cerebrais que produzem paralisia durante o sono REM tornam-se ativos durante a vigília. Durante o sono REM, a maioria dos músculos são paralisados por circuitos no tronco cerebral inferior e na medula espinhal. Estes circuitos de paralisia são normalmente bloqueados por norepinefrina e serotonina durante a vigília. Com a perda de hipocretinas, os níveis destes dois neurotransmissores podem ser mais baixos, permitindo que a paralisia ocorra mesmo durante a vigília. Esta observação fornece a principal razão para tratar a cataplexia com antidepressivos que aumentam os níveis cerebrais de norepinefrina e serotonina.

a investigação em curso também está a começar a revelar como a cataplexia pode ser desencadeada por emoções positivas. A amígdala e o córtex pré-frontal são regiões cerebrais que regulam as respostas emocionais e se conectam com as vias de paralisia no tronco cerebral. Os neurónios na amígdala e no córtex pré-frontal são activos durante a cataplexia, e inactivar qualquer uma destas regiões reduz significativamente a cataplexia nos ratinhos com narcolepsia. À medida que estas vias desencadeantes se tornam mais bem compreendidas, pode ser possível atingi-los com novos medicamentos. Ao longo dos últimos anos, os investigadores fizeram bons progressos na compreensão do processo que mata os neurónios hipocretinosos. Os factores genéticos desempenham claramente um papel. A maioria das pessoas com narcolepsia herdou um gene que codifica o antigénio leucocitário humano (HLA) DQB1*06:02, que é importante para a função imunitária. Este gene é encontrado em 12-25% da população em geral, e aumenta o risco de desenvolver a narcolepsia 7 a 25 vezes.3 genes adicionais podem aumentar ou diminuir o risco de desenvolver narcolepsia, e, como HLA-DQB1*06:02, a maioria destes afetam as funções do sistema imunológico. Normalmente, o sistema imunitário mata bactérias e vírus. Estas descobertas sugerem que a narcolepsia é uma doença auto-imune na qual o sistema imunitário acidentalmente mata os neurónios produtores de hipocretina.

os pesquisadores estão agora começando a identificar alguns dos gatilhos para este ataque autoimune sobre os neurônios hipocretina. Logo após o início da narcolepsia, as pessoas tendem a ter níveis aumentados de anticorpos contra o streptococcus, as bactérias que causam a garganta inflamada e outras infecções.4 além disso, a narcolepsia começa mais frequentemente no final da primavera e início do verão, sugerindo que um ataque auto-imune aos neurónios hipocretinistas pode ser desencadeado por estreptococos ou outra infecção de Inverno.5

A evidência mais convincente de que um processo imunológico pode matar os neurônios hipocretina vem a partir de um evento que desencadeou um aumento na narcolepsia, na Escandinávia e algumas partes do Norte da Europa. No inverno de 2010-2011, os governos e o público em geral estavam muito preocupados com uma forma severa de gripe, conhecida como H1N1, se espalhando ao redor do mundo. Em muitos países, a maioria da população recebeu vacinação contra esta gripe, e a Finlândia e alguns outros países do Norte da Europa escolheram usar uma marca muito potente de vacina H1N1 conhecida como Pandemrix. Um a dois meses após receber esta marca de vacina, dezenas de crianças desenvolveram narcolepsia e, em geral, a taxa de novos casos de narcolepsia em crianças aumentou 8 a 12 vezes.6, 7 importante, todas estas crianças que desenvolveram narcolepsia carregaram o gene HLA-DQB1 * 06: 02. Apenas alguns adultos desenvolveram narcolepsia relacionada com esta vacina.8 (Pandemrix, que não está mais em uso em qualquer lugar, nunca foi licenciado para uso nos Estados Unidos.)

nos últimos anos, vários laboratórios de pesquisa descobriram que adultos e crianças com narcolepsia podem ter células T, um tipo de célula do sistema imunitário, que visam selectivamente os peptídeos orexina.21-24 estas células T podem matar directamente os neurónios orexina, ou, mais provavelmente, desencadear outras células imunitárias para danificar e matar os neurónios orexina.Assim, parece que três factores são importantes para o desenvolvimento da narcolepsia.:

• Genes que influenciam o sistema imunitário, como o HLA-DQB1 * 06:02

• Um fator desencadeante que ativa o sistema imunológico, tais como a infecção por estreptococos

• Uma idade vulnerável durante o qual a resposta imune ou algumas características do cérebro de fazer um ataque auto-imune na neurônios hipocretina mais provável

obtendo um melhor entendimento deste processo, os pesquisadores esperam desenvolver medicamentos que podem parar a narcolepsia, assim como ele começa e evitar prejuízo para os neurônios hipocretina. Quais são as implicações práticas destas descobertas? Em primeiro lugar, é importante reconhecer que os aspectos hereditários da narcolepsia são uma preocupação relativamente pequena. Se um pai tem narcolepsia, há apenas cerca de 1% de hipóteses de que ela ou o seu filho tenham o distúrbio. Até 25% da população carrega o gene HLA-DQB1 * 06: 02, mas menos de 1% deles irá desenvolver narcolepsia como fatores adicionais são necessários para desencadear um ataque aos neurônios hipocretinos. Em segundo lugar, embora pareça muito provável que o Pandemrix tenha desencadeado narcolepsia em certas crianças, esta vacina era invulgarmente potente, e as futuras vacinas provavelmente serão concebidas de forma diferente agora que este risco é conhecido. Não há provas convincentes de que outras vacinas causem ou agravem a narcolepsia, por isso é bom que as pessoas com narcolepsia e as suas famílias recebam todas as vacinas de rotina.

as descobertas chave
a narcolepsia foi descrita pela primeira vez pelos médicos na década de 1870, mas apenas nos últimos 15 anos a causa subjacente se tornou clara. Alguns dos maiores conhecimentos sobre narcolepsia vieram dos laboratórios do Dr. Emmanuel Mignot da Universidade de Stanford e do Dr. Jerome Siegel da Universidade da Califórnia, Los Angeles. Em 2000, cada grupo descobriu independentemente que a narcolepsia com cataplexia é causada por uma perda de hipocretinas no cérebro. Estes e outros conhecimentos valiosos revelaram muito sobre como o cérebro normalmente funciona, bem como o que corre mal na narcolepsia. As teorias actuais sobre o papel das hipocretinas na narcolepsia baseiam-se em resultados de investigação que incluem::

• a investigação em animais foi a primeira a esclarecer a ligação entre a narcolepsia e a perda de hipocretinas. Tal como as pessoas com narcolepsia, cães, ratos e ratinhos com sinais perturbados de hipocretina adormecem frequentemente e frequentemente têm episódios de cataplexia.9, 10, 11, 12 além disso, a comida saborosa pode desencadear cataplexia em cães e ratos com narcolepsia, sugerindo que a sua cataplexia é desencadeada por emoções positivas.13, 14

• os investigadores examinaram então os cérebros das pessoas com narcolepsia com cataplexia e encontraram consistentemente uma diminuição de 90-95% no número de neurónios produtores de hipocretina.15, 16, 17 Hipocretina-1 também pode ser medido no líquido cefalorraquidiano, líquido que envolve o cérebro, e cerca de 90% das pessoas com narcolepsia com cataplexia muito baixa ou indetectável níveis de hipocretina-1.18 Assim, parece provável que algum processo mata os neurônios hipocretina, resultando em narcolepsia com cataplexia.

• até agora, a causa da narcolepsia sem cataplexia é menos clara. Os investigadores examinaram os cérebros de apenas algumas pessoas com este tipo de narcolepsia, e estes parecem ter apenas uma perda moderada dos neurónios hipocretina.Os níveis de hipocretina – 1 no fluido espinal são normalmente normais, embora cerca de 30% destes indivíduos tenham níveis baixos ou indetectáveis.18, 20 entre estas pessoas com hipocretina baixa, cerca de um terço pode desenvolver cataplexia anos mais tarde,20 sugerindo que pode haver alguma lesão contínua para os neurônios hipocretina. Assim, a narcolepsia sem cataplexia pode ser causada por uma lesão menos grave nos neurónios hipocretina, mas como se sabe tão pouco sobre esta forma de narcolepsia, continua a ser possível que tenha uma causa completamente diferente.

consulte o desenvolvimento de novos tratamentos para as últimas descobertas sobre potenciais novos tratamentos para a narcolepsia.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2º, Frankel WN, van den Pol UM, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. As hipocretinas: peptídeos específicos do hipotálamo com actividade neuroexcitatória. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya Um, Ishii M, Matsuzaki eu, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arco JR, Buckingham RE, Haynes CA, Carr SA, Annan RS, McNulty DE janeiro, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexins e orexin receptores: a família do hipotálamo neuropeptídeos e G receptores acoplados à proteína que regulam o comportamento alimentar. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. HLA-DQB1*0602 homozigosidade aumenta o risco relativo de narcolepsia, mas não a gravidade da doença em dois grupos étnicos. Modafinil dos EUA no grupo de estudo multicêntrico de narcolepsia. Tissue Antigens 1998; 51: 96-100.
4. Aran a, Lin l, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. anticorpos anti-estreptocócicos elevados em doentes com início recente de narcolepsia. Sleep 2009; 32: 979-83.Han F, Lin l, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. O início da narcolepsia é sazonal e aumentou após a pandemia de H1N1 de 2009 na China. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
5. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski eu, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen eu, Kirjavainen T. Aumento da incidência e quadro clínico da infância narcolepsia seguinte a pandemia de gripe H1N1 de 2009, campanha de vacinação, na Finlândia. PLoS ONE 2012; 7: e33723.
6. Nohynek H, Jokinen, J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen eu, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. com adjuvante AS03 AH1N1 vacina associada a um súbito aumento na incidência de infância, a narcolepsia, na Finlândia. PLoS 1 2012; 7: e33536.
7. Dauvilliers Y, Arnulf eu, Lecendreux M, Monaca Charley C, P Franco, Drouot X, d’Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholz S, Lavault S, Tubert-Amargo P, Saussier C, Pariente A. Aumento do risco de narcolepsia em crianças e adultos após a vacinação contra a pandemia H1N1 em França. Brain 2013; 136: 2486-96.
8. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. O distúrbio do sono canino a narcolepsia é causada por uma mutação no hipocretinas (orexin) receptor 2 do gene. Cell 1999; 98: 365-76.
9. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. Expression of a poly-glutamine-ataxin-3 transgene in orexin neurons induces narcolepsia-cataplexia in the rat. J Neurosci 2004; 24: 4469-77.
10. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, a Fitch TE, Nakazato M, Martelo RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narcolepsia em orexin knockout mice: genética molecular na regulação do sono. Cell 1999; 98: 437-51.
11. Mochizuki t, Crocker a, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Instabilidade comportamental em ratos nocauteados com orexina. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
12. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Mecanismos monoaminérgicos e cataplexia experimental. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
13. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni e, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Papel do córtex pré-frontal medial na cataplexia. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
14. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Redução do número de neurónios hipocretinos na narcolepsia humana. Neuron 2000; 27: 469-74.
15. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Fã de J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. Uma mutação em um caso de início precoce, a narcolepsia e uma generalizada ausência de hipocretina peptídeos em humanos portadores de narcolepsia cérebros. Nat Med 2000; 6:991-7.Crocker a, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot e, Scammell TE. Perda concomitante de dinorfina, NARP e orexina na narcolepsia. Neurologia 2005; 65:1184–8.
16. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Preto J, Agressivos, J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. O papel do fluido cerebrospinal hipocretinas de medição no diagnóstico da narcolepsia e outras hypersomnias. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
17. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Perda localizada de células hipocretinas (orexina) na narcolepsia sem cataplexia. Sleep 2009; 32: 993-8.
18. Andlauer O, Moore H 4º, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova S, Poli F, Plazzi G, Mignot E. Preditores de hipocretina (orexin) deficiência na narcolepsia sem cataplexia. Sleep 2012; 35: 1247-55F.
19. Latorre D, et al. As células T em doentes com narcolepsia visam auto-antigénios dos neurónios hipocretina. Natureza. 2018; 562:63-8.
20. Kornum BR, et al. Ausência de células cd4_ T Auto-activas direccionadas para HLA-DQA1*: 02 / DQB1*06:02 hipocretina/orexina restrita eipitópios de narcolepsia tipo 1 quando detectada por EliSpot. J Neuroimmunol. 2017; 309:7-11.
21. Luo G, et al. Ausência de auto-anticorpos do receptor 2 Anti-hipocretina nos casos de narcolepsia pós-Pandemrix. PLoS Um. 2017; 12:e0187305.
22. Cogswell AC, et al. As crianças com narcolepsia tipo 1 aumentaram as respostas das células T às orexinas. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.