A Doença de Alzheimer

Definição

Originalmente descrita pelo Dr. Alois Alzheimer em 1907, a doença de Alzheimer (AD) é a causa mais comum de demência.1,2 AD é definido patologicamente por Placas e tangles neurofibrilares (NFT) no córtex cerebral. Placas e emaranhados estão associados com disfunção sináptica, degeneração neuronal e declínio cognitivo progressivo (demência AD).

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Epidemiologia e Genética

Epidemiologia e factores de risco

estima-se que 5,5 milhões de Pessoas nos Estados Unidos têm AD.2 aos 60 anos de idade, a prevalência de AD é de cerca de 1%. Para cada 5 anos de idade em seguida, a prevalência de AD aproximadamente duplica, atingindo 30% a 50% por idade 85,2 mulheres são mais afetadas do que homens em um rácio de quase 2:1, em parte devido à maior população de mulheres com mais de 70 anos; no entanto, a prevalência é maior nas mulheres, mesmo após correção estatística para a longevidade.2 outros fatores de risco relatados incluem níveis mais baixos de inteligência e educação primária, pequeno tamanho da cabeça, e uma história familiar da doença.2 factores de risco potencialmente evitáveis incluem diabetes, hipertensão, estilo de vida sedentário, tabagismo e obesidade.3 lesão na cabeça também está implicada como um fator de risco para AD em homens.2 o custo de cuidar de pacientes de publicidade nos Estados Unidos é estimado em mais de US $183 bilhões por ano e aumentando.2

genética

cerca de 70% do risco de AD em qualquer idade é atribuível à genética. O factor de risco genético mais comum para a AD é o alelo e4 do gene para a apolipoproteína E (ApoE), que está presente em aproximadamente 50% dos indivíduos com AD.4 a heterozigosidade e4 triplica o risco de AD em comparação com os não Portadores; os homozigotos apresentam um risco sete vezes maior. Foram também identificados outros genes de risco menos prevalentes e tendências familiares.4 mutações
nos genes para a proteína precursora amilóide (APP, no cromossoma 21), a presenilina 1 (PS1, cromossoma 14) e a presenilina 2 (PS2, cromossoma 1) causam o aparecimento autossómico dominante no início precoce da doença. Estas mutações representam a maioria dos casos de início da meia-idade familiar, mas representam menos de 5% de todos os casos de AD. As mutações de sortilina 1 (SorL1) provocam o aparecimento tardio de AD.4

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Fisiopatologia

os principais resultados neuropatológicos da AD incluem placas amilóides extracelulares, aftas intracelulares, deterioração sináptica e morte neuronal.1 a degeneração Granulovacuolar na deposição do hipocampo e amilóide em vasos sanguíneos (angiopatia congofílica) também pode ser observada no exame de tecidos, mas não é necessária para o diagnóstico.4 a hipótese da cascata amilóide postula que placas amilóides interferem com a atividade sináptica e iniciam uma série de efeitos a jusante que causam o aumento da disfunção inter e intraneuronal e, em última análise, morte celular.4

placas amilóides

embora as placas amilóides possam ser subclassificadas de acordo com a sua composição, todas contêm formas de proteína β-amilóide (Aß). Aß é um péptido aminoácido formado pela clivagem proteolítica do APP Por β – e γ-secretase. Os principais produtos desta clivagem são Aß1-40 e Aß1–42. Um excedente relativo de Aß1–42 predispõe para a agregação amilóide em oligómeros e fibrilhas, que se reúnem em placas amilóides.4,5 um papel importante para o amilóide na patofisiologia é implícito pelo fato de que as proteínas codificadas por APP, PS1, PS2, SorL1 e ApoE estão todas associadas à geração, processamento e/ou tráfico de amiloides. No entanto, várias linhas de evidência indicam que placas amilóides não são a principal causa de AD. A carga da placa amilóide (a) pode ser encontrada em adultos cognitivamente normais, (b) não está correlacionada com o grau de disfunção cognitiva em indivíduos com demência de AD e, (C) está associada à melhoria cognitiva em alguns modelos de rato AD.5

emaranhados neurofibrilares

Tau, uma proteína envolvida na montagem de microtúbulos, é essencial para o crescimento axonal normal e para o desenvolvimento neuronal. No entanto, a proteína tau hiperfosforilada agrega-se em NFT filamentoso helicoidal que são depositados preferencialmente dentro de neurônios do lobo temporal mesial (especialmente hipocampo), região parietotemporal lateral, e os córtices de associação frontal. O papel crítico do NFT na patofisiologia é sugerido pela correlação entre localização e densidade do tau NFT e os sintomas e gravidade da demência de AD.Além disso, alguns estudos demonstraram que os oligómeros Aß não são tóxicos a menos que a tau esteja também presente.5

perda de neurónios e de sinapses

a distribuição da morte das células neuronais e da perda de sinapse é semelhante à da TFN.4 em AD típico, a morte de neurônios no núcleo basal de Meynert leva a um déficit na acetilcolina (Ach), um neurotransmissor envolvido na memória. Este déficit colinérgico é o alvo da maioria dos tratamentos atuais. No tronco cerebral, a perda de neurônios do raphe e do ceruleus do locus leva a déficits na serotonina e norepinefrina, respectivamente. A actividade serotoninérgica e adrenérgica anormal contribui provavelmente para a disforia e insónia na AD.6

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sinais e sintomas

AD causa demência progressiva em que a dificuldade de formar novas memórias é tipicamente a manifestação mais antiga e mais proeminente. Inicialmente, há apenas perda de memórias recentes (algumas vezes referidas como “curto prazo”), mas a memória remota é cada vez mais afetada ao longo da doença.
outros sinais e sintomas de disfunção do lobo parietal e temporal geralmente aumentam em número e gravidade ao longo da doença. = = Ligações externas = = , à procura de palavras) pode ocorrer como uma característica inicial na demência AD, e pode interferir consideravelmente com a comunicação à medida que o vocabulário e a compreensão do paciente se tornam empobrecidos. Desorientação espacial leva a objetos perdidos e dificuldade de navegação. A Acalculia pode manifestar-se como incapacidade de manter um livro de cheques ou contas domésticas. Apraxia é uma incapacidade de realizar tarefas motoras praticadas, tais como escovar os dentes ou usar um controle remoto. Embora estes sintomas clássicos de AD sejam atribuíveis à disfunção cerebral posterior, a demência de AD geralmente causa alguma disfunção frontal (executiva) mesmo no início do curso da doença. Algumas variantes de AD presentes com predominantes sintomas de não-memória, incluindo disfunção visual grave (atrofia cortical posterior, ou variante Benson), problemas de linguagem (afasia semântica), ou disfunção comportamental (variante frontal).4,7
a grande maioria dos pacientes com demência de Alzheimer apresentam problemas comportamentais durante o seu curso de doença.Depressão, perturbações do sono e/ou apatia podem estar presentes precocemente. Sintomas psicóticos, agitação psicomotora, agressão física e verbal, e comportamento sexual inapropriado tendem a aparecer em fases posteriores da demência.Em estadios avançados de AD, alguns doentes também desenvolvem sinais motores tais como tremor, perturbações da marcha, incontinência urinária e mioclonia. As convulsões são também mais prevalentes em doentes com DDA do que em controlos combinados com a idade. O estágio terminal do AD é um estado vegetativo no qual a atividade cerebral intencional não é evidente.

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Diagnóstico

Diagnóstico Clínico

Em 1984, o Instituto Nacional do Neurológicos e de comunicação de Transtornos mentais e de acidente vascular cerebral e a Doença de Alzheimer e Doenças Relacionadas Association (NINCDS-ADRDA) estabeleceu critérios de diagnóstico concebidos para melhorar a investigação homogeneidade e precisão clínica de ANÚNCIO diagnóstico.7,10 embora a identificação dos critérios de diagnóstico tenha sido um passo crítico em frente, a máxima especificidade dos diagnósticos de AD sob este enquadramento é inferior a 90%, e o diagnóstico definitivo (demonstração de placas amilóides e tau tangles) só foi possível com biópsia ou autópsia.Embora a sua nomenclatura e definições precisas permaneçam por resolver, existem três fases clínicas distinguíveis em indivíduos com patologia AD (Ver Tabela 1).: (sintomas presentes mas não graves o suficiente para causar demência) e demência de Alzheimer (sintomas suficientemente graves para interferir com as actividades diárias). É cada vez mais evidente que a fase assintomática do anúncio pode durar por vários anos. A progressão através destes estágios clínicos é não-linear, e parece ser influenciada pela densidade e distribuição de placas e enredos e inúmeros outros fatores.

MCI (prodromal) representa um estágio de doença em que o desempenho cognitivo medido é anormal, mas não tão pobre a ponto de afetar o estilo de vida e as atividades habituais do paciente. Os indivíduos com ICM estão em maior risco de desenvolver demência do que os indivíduos com cognição normal. Testes neuropsicológicos padronizados são bastante úteis durante este estágio prodromal, porque tais testes podem ajudar a distinguir entre envelhecimento normal e declínio cognitivo anormal. Os testes neuropsicológicos também podem fornecer uma medida de base com a qual comparar o desempenho cognitivo futuro, e podem ajudar a distinguir MCI devido a AD (AD-MCI) de MCI não relacionado com AD.Nem todas as pessoas com ICM progridem para a demência, e a evidência crescente sugere que fatores de risco evitáveis (ver Epidemiologia) desempenham um papel importante na determinação se alguém progride ou rapidamente de AD-MCI para AD demência. Outras características que prevêem o risco de progressão da doença de AD-MCI para a demência de AD incluem atrofia Temporal mesial, falha da memória de reconhecimento em testes neuropsicológicos, Estado de ApoE4, hipometabolismo parietotemporal em FDG-PET (ver estudos de imagem), e descobertas do líquido cefalorraquidiano tipo AD (CSF) (ver estudos laboratoriais).4,7

diagnóstico diferencial

em indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos, as causas mais comuns de demência após AD são doença corporal de Lewy (LBD) e doença cerebrovascular (VaD). Ambos LBD e VaD têm sintomas que se sobrepõem com os de AD. Além disso, a patologia LBD e VaD são frequentemente encontradas combinadas com a patologia AD em amostras de autópsias. Em pacientes mais jovens, degeneração do lobo frontotemporal (TLD) e demência do uso crônico de álcool também são comuns.A maioria destas entidades pode ser diferenciada da AD através de história clínica detalhada, exame cuidadoso e atenção aos critérios diagnósticos. As condições potencialmente tratáveis que podem imitar ou exacerbar a demência de AD incluem depressão, hipotiroidismo, deficiência em vitamina B12, hipocalcemia, neurosífilis (em regiões endémicas) e hidrocefalia de pressão normal. Certos medicamentos, particularmente aqueles com propriedades anticolinérgicas, amnéticas, ou sedativos, podem ser cognitóxicos.12 Os Sintomas e sinais que sugerem etiologias não AD estão listados na Tabela 2.

estudos de Imagiologia

imagiologia estrutural do cérebro com tomografia computadorizada não-contraste (CT) ou imagiologia por ressonância magnética (IRM) é recomendada na avaliação da demência, uma vez que cerca de 5% dos doentes apresentam anomalias estruturais causativas que, de outro modo, não são detectáveis.13 a RM, em virtude da sua resolução espacial superior, é mais sensível do que a CT à VaD, neoplasia e atrofia.
até recentemente, detectar evidências de lesões não-AD tinha sido o único papel para imagiologia estrutural. No entanto, avanços recentes renderam biomarcadores de imagens úteis do anúncio. Atrofia desproporcional do hipocampo e estruturas temporais mesiais próximas é comum mesmo no AD prodromal/MCI, e pode ser detectado em ressonância magnética. Medições volumétricas automatizadas de volumes hipocampos podem ser comparadas com dados normativos para estimar como o tamanho hipocampo de um indivíduo se compara com outros em seu grupo etário. Este tipo de análise MRI é aproximadamente 85% sensível e específico para AD, mas ainda não amplamente utilizado.7
embora não recomendado como parte de um trabalho de rotina, a imagiologia funcional pode desempenhar um papel importante em casos clinicamente atípicos. Hipometabolismo em FDG-PET dos lobos parietal e temporal e giro cingulado posterior é útil para distinguir AD de FLD (onde as regiões hipometabólicas são frontal e anterior) e LBD (hipometabolismo do lobo occipital) quando os sintomas característicos e sinais de AD são equívocos ou ausentes.Está disponível Imagem de PET para deposição de placas Aß, mas cara e ainda não coberta pela maioria das companhias de seguros. Uma vez que o PET amilóide detecta a ausência ou presença de agregados Aß, é altamente sensível à AD, fazendo uma varredura amilóide normal (negativa) inconsistente com a AD. É importante ressaltar que um anormal (positivo) – amilóide verificação indica que as placas estão presentes, mas não fornece informações sobre outras patologias que podem estar presentes, ou em que medida o cérebro é comprometida.4, 7

os estudos laboratoriais

as análises de rotina ao sangue são normais na AD. Recomenda-se a determinação da função tiroideia e da vitamina B12 para avaliação de todos os casos de demência, devido às elevadas prevalências de hipocobalaminemia e hipotiroidismo nos idosos. A medição do cálcio, B1 (Tiamina) E B9 (folato) deve ser considerada em casos atípicos. A análise da sífilis (RPR) é recomendada apenas em áreas endémicas.13 proteína LCR,contagens celulares e glucose estão normais na AD. A análise do CSF para níveis baixos de Aß1–42 e níveis elevados de tau fosforilado está comercialmente disponível e produz sensibilidade e especificidade superiores a 90% para a AD.Os níveis baixos de Aß e elevado de fosfo-tau são também indicadores de progressão da demência associada a AD-MCI para demência associada a AD.
como não têm características específicas, há pouco papel de diagnóstico para eletroencefalograma( EEG), estudos de condução nervosa, ou eletromiograma, a menos que haja suspeita de uma demência específica não-AD—P.ex., a doença de Creutzfeldt-Jakob está associada a EEG anormal, hipocobalaminemia pode causar polineuropatia.13

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Tratamento

Gestão de Cognição

não Existem medicamentos de comprovada para retardar a progressão da AD, embora sintomático declínio pode ser retardado por medicamentos que são atualmente aprovados pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Tabela 3).

os inibidores da acetilcolinesterase aumentam os níveis de ACh no cérebro, retardando a sua degradação enzimática. A razão para estes tratamentos é que o déficit de ACh na AD (ver Fisiopatologia) é responsável por uma porção significativa da disfunção cognitiva. Os inibidores da colinesterase—donepezil, galantamina e rivastigmina—são aprovados pela FDA para utilização em demência ad ligeira e moderada. Donepezil e rivastigmina também são aprovados pela FDA para uso em demência grave de Alzheimer.
a memantina é um antagonista dos receptores do glutamato de N-metil-D-aspartato, destinado a reduzir a excitotoxicidade neuronal glutamatérgica. Está aprovado para utilização em demência associada a AD moderada a grave.Os medicamentos para a demência associada a AD demonstraram repetidamente efeitos estatisticamente significativos na taxa de progressão dos sintomas. No entanto, o seu efeito clínico Global é de pequena magnitude e muitas vezes temporário.Não são aprovados medicamentos para administração assintomática ou ICM.

o tratamento de sintomas não cognitivos

problemas comportamentais, incluindo disfunção do humor, ansiedade e sintomas psicóticos são bastante prevalentes na AD, e são mais estressantes para pacientes e cuidadores do que são os sintomas cognitivos.9 No entanto, nenhum medicamento foi aprovado pela FDA para tratar problemas comportamentais no anúncio. Em geral, os ensaios de medicamentos psicotrópicos, incluindo antidepressivos, ansiolíticos e antipsicóticos, têm produzido resultados na maioria marginais em pacientes com Alzheimer. Os medicamentos antipsicóticos, embora por vezes eficazes, demonstraram causar um aumento das taxas de morte súbita, hospitalização aguda e acontecimentos cerebrovasculares quando utilizados para agitação em doentes com demência.9,15,16 há crescente interesse no uso de modificação comportamental não farmacológica, como táticas psicológicas ou ajustes ambientais.9
o ambiente do doente também deve ser considerado; alguns estudos demonstraram uma necessidade reduzida de antipsicóticos e restrições físicas, bem como uma diminuição nos distúrbios comportamentais em pacientes com Alzheimer que residem em unidades especializadas de cuidados de memória ou demência. A educação e o apoio psicossocial ao prestador de cuidados são parte integrante da Gestão da publicidade. Os grupos de apoio, os cuidados de repouso, a licença médica em família e outros serviços devem estar disponíveis para os prestadores de cuidados de saúde dos doentes com SIDA.14

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conclusão

AD é a mais comum de muitas causas de demência, e sua prevalência está aumentando em todo o mundo. A patologia da doença começa anos antes dos sintomas visíveis. Os testes neuropsicológicos, imagiológicos e do fluido espinal podem estabelecer o diagnóstico com alta precisão.
embora actualmente não existam tratamentos que atrasem o processo da doença, o tratamento dos sintomas cognitivos e comportamentais da demência de Alzheimer pode melhorar significativamente a vida dos doentes e dos seus prestadores de cuidados.

• ad pathology consists of β-amyloide plaques and phospho-tau neurofibrillary tangles.
• a patologia pode estar presente em indivíduos assintomáticos, ligeiramente afetados (ICM) ou dementes.
• embora a idade avançada e a genética sejam os factores de risco predominantes, vários factores de risco evitáveis também contribuem para a probabilidade de desenvolvimento de demência associada a AD.
• não existe um teste de diagnóstico perfeito para a AD, mas os testes neuropsicológicos, neuroimagem e análise CSF podem aumentar substancialmente a precisão do diagnóstico.Não há cura para a doença. A gestão de AD Ideal inclui uma combinação de tratamento sintomático para questões cognitivas, detecção e controle criterioso de problemas comportamentais, e suporte ao cuidador.

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