a inibição do contacto é um mecanismo regulador que funciona para manter as células a crescer numa camada de espessura de uma célula (uma camada monolayer). Se uma célula tem muito espaço de substrato disponível, ela se reproduz rapidamente e se move livremente. Este processo continua até que as células ocupem todo o substrato. Neste momento, as células normais vão parar de se replicar.
à medida que as células móveis entram em contacto em culturas confluentes, apresentam diminuição da mobilidade e actividade mitótica ao longo do tempo. Demonstrou-se que o crescimento exponencial ocorre entre colónias em contacto durante vários dias, com a inibição da actividade mitótica a ocorrer muito mais tarde. Este atraso entre o contacto das células e o início da inibição da proliferação é encurtado à medida que a cultura se torna mais confluente. Assim, pode concluir-se razoavelmente que o contacto com as células é uma condição essencial para a inibição de contacto da proliferação, mas é, por si só, insuficiente para a inibição mitótica. Além de entrar em contato com outras células, as células inibidas pelo contato também devem ser forçadas a reduzir sua área celular sob a pressão mecânica e restrições impostas pelas células circundantes. Na verdade, tem sido sugerido que a tensão mecânica atua como um sinal inibitório para a mitose. Além disso, é importante notar que tal inibição da atividade mitótica é um fenômeno local; ela ocorre entre algumas poucas células em uma provável cultura heterogênea.
Role in cancerEdit
Untransformed human cells exhibit normal cellular behavior and mediate their growth and proliferation via interplay between environmental nutrients, growth factor signaling, and cell density. À medida que a densidade celular aumenta e a cultura se torna confluente, eles iniciam a paragem do ciclo celular e reduzem a proliferação e vias de sinalização mitogênica, independentemente de fatores externos ou metabolismo celular. Esta propriedade é conhecida como inibição de contato da proliferação e é essencial para o desenvolvimento embrionário adequado, bem como reparação de tecidos, diferenciação e morfogênese. As células cancerosas normalmente perdem esta propriedade e, assim, dividem-se e crescem umas sobre as outras de forma descontrolada, mesmo quando em contacto com células vizinhas. Isto resulta na invasão dos tecidos circundantes, sua metástase para órgãos próximos, e eventualmente tumorigênese. As células de ratos-toupeira nus, uma espécie em que o cancro nunca foi observado, mostram hipersensibilidade à inibição de contacto. Este achado pode fornecer uma pista para a resistência ao câncer. Além disso, estudos recentes revelaram ainda alguns mecanismos de inibição de contacto da proliferação e as suas potenciais implicações na terapêutica contra o cancro.
além disso, foi demonstrado que a formação de adesão célula-célula não só restringe o crescimento e a proliferação impondo restrições físicas, como a área celular, mas também desencadeando vias sinalizadoras que reduzem a proliferação. Uma dessas vias é a via sinalizadora hipopótamo-YAP, que é em grande parte responsável pela inibição do crescimento celular nos mamíferos. Esta via consiste principalmente numa cascata de fosforilação envolvendo serinas cinases e é mediada por proteínas reguladoras, que regulam o crescimento celular ligando-se a genes que controlam o crescimento. A serina / treonina cinase Hippo (Mst1/Mst2 em mamíferos) ativa uma cinase secundária (Lats1/Lats2), que fosforila o YAP, um ativador transcritional dos genes de crescimento. A fosforilação do YAP serve para exportá-lo do núcleo e impedi-lo de ativar genes promotores do crescimento; é assim que a via hipopótamo-YAP inibe o crescimento celular. Mais importante ainda, a via hipopótamo-YAP utiliza elementos a montante para agir em resposta ao contacto célula-célula e controla a inibição da proliferação dependente da densidade. Por exemplo, as cadherinas são proteínas transmembranares que formam junções celulares através da ligação homofílica e, portanto, actuam como detectores de contacto célula-célula. A ativação mediada pela cadherina da via inibitória envolve a transmembrana e-cadherina formando uma ligação homofílica, a fim de ativar α-e β-catenina, que então estimulam componentes a jusante da via hipo-YAP para, em última análise, reduzir o crescimento celular. Isto é consistente com a constatação de que a sobreexpressão e-cadherin impede metástases e tumorigénese. Como o YAP é mostrado estar associado com a sinalização do fator de crescimento mitogênico e, portanto, a proliferação celular, é provável que estudos futuros se concentrem no papel da via Hippo-YAP nas células cancerosas.
no entanto, é importante notar que as células inibidas pelo contacto sofrem paragem do ciclo celular, mas não se sentem. De fato, tem sido demonstrado que as células inibidas pelo contato retomam a proliferação normal e a sinalização mitogênica ao serem replantadas em uma cultura menos confluente. Assim, a inibição de contacto da proliferação pode ser vista como uma forma reversível de paragem do ciclo celular. Além disso, para a transição da paragem do ciclo celular para a senescência, as células inibidas pelo contacto devem activar as vias de activação do crescimento, tais como o mTOR. Uma vez que as células em culturas de alta densidade se tornam confluentes o suficiente para que a área celular cai abaixo de um valor crítico, as formações de adesão desencadeiam caminhos que desregulam a sinalização mitogênica e a proliferação celular. A via mTOR promotora do crescimento é, portanto, inibida e, consequentemente, as células inibidas pelo contacto não podem passar da paragem do ciclo celular para a senescência. Isso tem implicações cruciais na terapia do câncer; mesmo que as células do câncer não sejam inibidas pelo contato, as culturas confluentes de células do câncer ainda suprimem sua maquinaria de senescência. Portanto, esta pode ser uma explicação plausível por que os medicamentos de terapia com câncer induzidos pela senescência são ineficazes.
cell motilityEdit
na maioria dos casos, quando duas células colidem tentam mover – se numa direcção diferente para evitar colisões futuras .; este comportamento é conhecido como inibição de contato da locomoção. À medida que as duas células entram em contacto, o processo de locomotiva está paralisado. Isto é realizado através de um mecanismo multifacetado, multi-facetado que envolve a formação de um complexo de adesão célula-célula após a colisão. Pensa-se que a desmontagem deste complexo é impulsionada em grande parte pela tensão nas células e, em última análise, resulta na mudança de direções das células em colisão.
em primeiro lugar, as células móveis colidem e tocam através das respectivas lamelas, cuja actina apresenta um fluxo retrógrado elevado. Forma-se uma adesão celular entre as lamelas, reduzindo o caudal retrógrado das actinas na área imediatamente circundante da adesão. Consequentemente, a velocidade e a motilidade das células são reduzidas. Isso então permite que fibras de estresse de actina e microtúbulos se formem e alinhem uns com os outros em ambos os parceiros. O alinhamento dessas fibras de estresse localmente acumula tensão elástica nas lamelas. Eventualmente, o acúmulo de tensão torna-se muito grande, e o complexo de adesão celular dissocia-se, colapsa as protrusões lamelas, e libera as células em diferentes direções em um esforço para aliviar a tensão elástica. Um possível Evento alternativo que também leva à dissociação de montagem é que, após o alinhamento da fibra de estresse, as bordas principais das células repolarizam longe das lamelas contíguas. Isto produz uma tensão elástica significativa em todos os corpos celulares, não apenas no local de contato local, e também causa a desmontagem do complexo de adesão. Pensa-se que a tensão elástica seja a principal força motriz do colapso da protrusão, da desmontagem complexa e da dispersão das células. Embora esta hipotética tensão tenha sido caracterizada e visualizada, como a tensão se constrói em lamelas e como a repolarização celular contribui para o aumento da tensão permanecem abertos à investigação.
além disso, como a replicação aumenta a quantidade de células, o número de direções que essas células podem se mover sem tocar em outra é diminuído. As células também tentarão afastar-se de outra célula porque se apegam melhor à área à sua volta, uma estrutura chamada substrato, do que em outras células. Quando as duas células colidem são diferentes tipos de células, uma ou ambas podem responder à colisão.
algumas linhas celulares imortalizadas, apesar de serem capazes de proliferar indefinidamente, ainda experimentam inibição de contacto, embora geralmente em menor extensão do que as linhas celulares normais.