Há um grande interesse no desenvolvimento de novos medicamentos ou métodos que iria aliviar doenças alérgicas, afetando molecular IgE atividades de uma forma que é seguro, eficaz e conveniente (Tabela 1).
Métodos de neutralização da IgE no sangue
a IgE é um alvo importante para a terapêutica da doença alérgica. O principal método de neutralização da IgE que está a ser seguido envolve a obtenção de ligação e neutralização específicas da IgE livre no soro para a impedir de ligar receptores às células alvo, inibindo assim as reacções alérgicas precoce e tardia induzidas por alergénios (Fig. 1).
esquema de estratégias terapêuticas anti-IgE para doenças alérgicas mediadas pela IgE. Através da imunoadsorção, os IgEs livres no soro podem ser ligados especificamente e neutralizados, impedindo assim a associação de IgE com receptores de IgE nas células alvo e suprimindo assim reacções alérgicas precoces/tardias. CTLA4Fce, e agentes similares, suprimem o surgimento de reações alérgicas através da redução do número de células efetoras, e, portanto, a quantidade de mediadores alérgicos. Imunológica de drogas, como a quilizumab, alivia alergias, suprimindo IgE+ células B e controlar a geração de IgE
Immunoadsorption
Immunoadsorption (IA), também chamado imunológico aférese, tem sido adotada como um tratamento eficaz para o autoanticorpo mediada doenças . A IA utiliza plasmaferese para remover a imunoglobulina e complexos imunitários e em citaferese, células imunitárias da circulação . Consequentemente, a AI pode ser aplicada com sucesso em doentes com dermatite atópica grave e níveis séricos totais elevados de IgE . Foi desenvolvido um adsorver específico da IgE, chamado IgEnio . O estudo-piloto indica que o IgEnio pode ser utilizado no tratamento da asma alérgica induzida pelo pólen .
Omalizumab
Omalizumab, desenvolvido pela Novartis®, é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante contra IgE . Liga-se selectivamente ao Domínio Ce3 do fragmento Fc na cadeia pesada de IgE livre, reduzindo significativamente a disponibilidade de IgE . Uma vez que o domínio Ce3 media a ligação da IgE com a cadeia α dos receptores IgE, o omalizumab interfere com a interacção IgE-FceRI, impedindo assim a degranulação da mastócitos/basófilos e, em última análise, reduzindo a activação das células inflamatórias e a libertação de factores pró-inflamatórios . Além disso, a ligação IgE do FceRII às células B suporta a captura de antigénios e a activação do Th2. Assim, o omalizumab pode bloquear os processos de apresentação do antigénio mediado pela IgE e inibir a amplificação do Th2 das reacções inflamatórias .No entanto, o omalizumab está associado a problemas de segurança . Uma vez que não pode reduzir os níveis de IgE rapidamente, requer um longo (várias semanas) ciclo de tratamento contínuo . A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA adverte que o uso a longo prazo de omalizumab aumenta ligeiramente o risco de trombose arterial e pode ter impactos negativos na circulação cardíaca e cerebral . Uma vez que o regime a longo prazo é dispendioso, o omalizumab é recomendado principalmente para casos graves de asma . Além disso, o tratamento com omalizumab em doentes com urticária espontânea crónica resultou em benefícios clínicos após 12 semanas de tratamento, uma vez que os níveis de expressão de FceRI e IgE nos basófilos do sangue periférico foram rapidamente reduzidos .
além disso, CMAB007, um biossimilar de omalizumab, foi desenvolvido pelo National Engineering Research Center of anticorpo Medicine of China. Tem a mesma sequência de aminoácidos que o omalizumab e foi concluído o ensaio clínico de fase III na China, aprovado por departamentos locais . Agora, o medicamento CMAB007 para o tratamento de doentes com asma alérgica está sob ensaios clínicos em larga escala (NCT03468790) na China, que é um estudo de fase III multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo.
Ligelizumab (QGE031)
Ligelizumab, também desenvolvido por Novartis®, é um anti-doping monoclonal IgG1 humanizado na região Ce3 da IgE . Tal como o omalizumab, o ligelizumab inibe a ligação da IgE livre às mastócitos e basófilos, bloqueando assim a cascata da reacção alérgica e proporcionando benefícios clínicos a doentes que sofrem de doenças alérgicas mediadas pela IgE.
Fase II de testes clínicos investigando a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança de ligelizumab mostrou que ele pode diminuir o IgE níveis mais eficaz do que o omalizumab através da inibição da IgE-FceRI de vinculação e que pode produzir melhores resultados, como indicado pela pele piroca alérgeno respostas de teste . Assim, o ligelizumab tem o potencial de ser um bom medicamento anti-IgE para terapia alérgica.
MEDI4212
MEDI4212, um anticorpo monoclonal IgG1λ humanizado gerado pela tecnologia de exibição de fagos, neutraliza a IgE livre ligando-se seletivamente aos domínios Ce3 e Ce4 da IgE . A afinidade do MEDI4212 para a IgE humana demonstrou ser de 1, 95 pM in vitro, o que é cem vezes superior à do omalizumab . Uma vez que a região Ce3 é crucial para a interacção da IgE com os seus receptores, A MEDI4212 inibe a ligação da IgE com a FceRI/FceRII.
um ensaio clínico de fase I (NCT01544348) demonstrou que o MEDI4212 é mais eficaz do que o omalizumab na redução dos níveis séricos de IgE em doentes com níveis de IgE ≥ 30 UI/mL e que o tratamento com MEDI4212 reduz a expressão de FceRI em células dendríticas e basófilos . No entanto, a análise farmacocinética mostrou que o MEDI4212 é removido rapidamente in vivo, tornando a ingestão a longo prazo provavelmente necessária para a manutenção da supressão de IgE .
O MEDI4121 pode ser mutagenizado para melhorar as propriedades farmacocinéticas do medicamento. Uma variante do MEDI4121 em que o fragmento Fc foi alterado para aumentar a afinidade para a FcyRIIIa, que regula a expressão de IgE pelas células B antes de se diferenciarem para as células plasmáticas de secreção de IgE . Portanto, as variantes MEDI4121 são novos candidatos imunoterapêuticos tanto para a neutralização da IgE quanto para a eliminação das células IgE+ B.
anticorpo de fragmento variável recombinante de cadeia única (ScFv)
O ScFv recombinante é produzido pela cDNA que codifica as cadeias IG pesadas e leves. Estudos biossensores demonstraram que o ScFv recombinante se liga rápida e eficientemente à IgE humana (afinidade, 1, 52 × 10-10 M) . Pode ligar células IgE (ou seja, células IgE+ B) assim como IgE livre in vivo . As experiências in vitro demonstraram que o ScFv recombinante não liga crosslink com células efectoras de IgE+ nem despoleta a degranulação de células basofil/mast. O ScFv recombinante também pode ser usado para sondar atividades de IgE em condições saudáveis e de doença, tornando-se uma ferramenta útil de desenvolvimento de medicamentos.
IgE efetor célula inibição
Imunológico, células efetoras, incluindo mastócitos, basófilos, eosinófilos, que são fundamentais para a eliminação de substâncias estranhas e de antígenos, são as principais fontes de pró-inflamatórias fatores. Em particular, os mastócitos são as células-chave que induzem asma alérgica, e o número de mastócitos em doentes asmáticos está significativamente elevado . Após a estimulação dos alergénios, os mastócitos secretam os mediadores autacóides histamina, prostaglandina (PG) D2 e leucotrieno (LT) C4, que são capazes de induzir broncoconstrição, secreção de muco e edema da mucosa, todas as características da asma . Os basófilos desgranulam para a libertação imediata da histamina, geram rapidamente LTC4, e produzem citoquinas de Th2 fornece a base mecanística pela qual os basófilos podem causar sintomas clínicos de hipersensibilidade imediata . O aumento do número de basófilos é comum durante a reacção anafiláctica . Assim, a redução do número de células efectoras reduz a base material da anafilaxia e pode inibir o desenvolvimento fundamental de reacções alérgicas.O Celastrol é um composto Bioactivo extraído de Tripterygium wilfordii (videira do Deus do trovão) que pode induzir apoptose das células T. Assim, o destino do celastrol especificamente para mastigar células de uma forma que também reduz a sua toxicidade é uma atraente via potencial para o tratamento de doenças alérgicas. Esta abordagem tem sido seguida pela ligação cruzada do celastrol com o anti-FceRI Fab, que demonstrou induzir a apoptose das células do mastro, eliminando com eles a carga do factor pró-inflamatório, e para limitar a toxicidade do celastrol . O tratamento de ratos modelo para a asma alérgica com micelas poliméricas conjugadas com anti-FceRIa Fab demonstrou reduzir rapidamente a secreção de factores inflamatórios e infiltração de eosinófilos e conduzir à remissão dos sintomas de sintomas de inflamação alérgica induzida pela ovalbumina . A capacidade das micelas poliméricas conjugadas com Celastrol anti-FceRIa para ambos os blocos de ligação IgE de mastócitos e induzir apoptose de mastócitos torna – o um medicamento muito atraente para doenças alérgicas tipo I, bem como para outras doenças relacionadas com mastócitos.Foi demonstrado que as micelas poliméricas conjugadas com Fab Anti-FceRIa reduzem as reacções alérgicas de forma mais eficiente do que o omalizumab . Os seguintes factores bioquímicos podem estar subjacentes a esta eficácia favorável: (1) Extensão da farmacocinética por micelas poliméricas; (2) Promoção da agregação de medicamentos nos tecidos-alvo e nas células-alvo; e (3) ligação competitiva com a FceRI na superfície das células mastigadoras, resultando numa redução da degranulação celular dos mastros.
proteína 4 (CTLA4) associada a linfócitos T sintéticos fundida com ECF
CTLA4 (T. c. p.CD152) é um receptor proteico que, funcionando como um ponto de controlo imunológico, regula as respostas imunitárias. É constitucionalmente expresso em células T reguladoras CD4+CD25+ Foxp3+, mas é upregulado apenas em células T convencionais após a ativação. O CTLA4 é homólogo do proteinCD28 Co-estimulador da célula T, e ambas as moléculas se ligam ao CD80(B7-1) e ao CD86(B7-2) em células que apresentam antigénios . Liga o CD80 e o CD86 com maior afinidade e avidez do que o CD28, permitindo-lhe assim superar o CD28 pelos seus ligandos . O CTLA4 transmite um sinal inibitório para as células T, enquanto o CD28 transmite um sinal estimulador .
Os investigadores construíram uma proteína de fusão contendo o domínio de ligação CD80 / CD86 do CTLA-4 e o domínio de ligação aos receptores Fce da cadeia IgE H. Esta proteína recombinante liga-se tanto aos receptores FceRI/FceRII como aos receptores CTLA-4 (Isto é, CD80 e CD86), suprimindo assim as respostas Th2. CTLA4 Fcɛ e CD23-CD80 / CD86 combinam para formar um polímero multi-molécula, que atua como um espaçador para influenciar a produção do CD23 solúvel. Num ensaio que envolveu amostras de células mononucleares do sangue periférico humano estimuladas in vitro, CTLA4 Fcɛ reduziu a taxa de proliferação linfocitária na presença da lectina concanavalina A; no mesmo experimento, CTLA4 Fcɛ também mostrou ligar receptores IgE em células efetoras, influenciando assim a biossíntese cd23 solúvel e inibindo a proliferação linfocitária . Dada a sua capacidade demonstrada para afectar os níveis de IgE e a geração de células secretoras de IgE, a proteína de fusão recombinante CTLA4Fcɛ pode ser um medicamento eficaz para controlar a imunodeficiência mediada pela IgE e outras doenças relacionadas .
direccionar as células IgE+ B
As células IgE+ B são críticas para controlar a produção de IgE. Tanto a IgE transitória segregada por blastos plasmáticos no sangue como a IgE viva secretada pelas células plasmáticas na medula óssea são influenciadas pelas células IgE+ B.
Quilizumab(h47H4)
IgE ligado à membrana na superfície dos linfócitos B é de grande importância para a produção de IgE. Tem um fragmento CemX extra de 52 aminoácidos de comprimento entre o domínio CH4 da IgE e o seu segmento de fixação de membrana da célula B . O CemX é o local de ligação do antigénio das células B submetidas à síntese IgE . O CemX é específico do alvo e específico da célula, tornando – o um alvo de drogas muito adequado.
Quilizumab, desenvolvido por Genentech®, é um novo anticorpo monoclonal artificial que atinge o CemX nas células IgE+ B. Produz a ligação cruzada dos receptores de antigénio IgE ligados à membrana nas células B, O que induz a apoptose das células IgE+ B, reduzindo assim os níveis de IgE livres e inibindo a geração de células IgE+ B. Como a meia-vida da IgE livre é muito curta, esta droga representa um meio eficiente de reduzir a IgE eliminando as células que expressam a IgE de membrana .
um ensaio clínico de fase II demonstrou que o quilizumab é um candidato eficaz para tratar as doenças Alérgicas de forma segura e com elevada especificidade . O Quilizumab demonstrou diminuir os níveis de IgE total e de IgE específicos no soro de doentes com asma, e este efeito durou 6 meses . Espera-se que o quilizumab seja útil para o tratamento e prevenção de algumas doenças mediadas pela IgE, especialmente aquelas para as quais não existem actualmente medicamentos disponíveis . No entanto, o tratamento com quilizumab não produziu um benefício clinicamente significativo nos doentes com asma alérgica controlados inadequadamente pela terapêutica padrão, apesar da sua elevada capacidade de redução dos níveis séricos de IgE e do bom perfil de tolerabilidade .
anticorpo IgE-CD3 Bispecific (bsc)
existem vários tipos de células IgE+ B, incluindo blastos plasmáticos, células plasmáticas e células IgE+ memória B. O primeiro ensaio destinado a eliminar as células IgE+ B procurou especificamente modificar os receptores das células T em combinação com a actividade de anticorpos monoclonais anti-IgE . O anticorpo BSC-IgE/CD3 é um anticorpo alvo modificado artificialmente específico para IgE e CD3. Liga-se especificamente às células que expressam a IgE ligada à membrana e pode redireccionar a citotoxicidade das células T humanas pré-estimuladas para as células IgE+ B, pelo menos in vitro, sem causar a degranulação das células mastigadoras ou a libertação de IgE livre. Bsc-IgE/CD3 é um anticorpo que pode eliminar as células IgE+ B e IgE livre no soro . Portanto, bsc-IgE/CD3 é um novo medicamento candidato para doenças alérgicas mediadas pela IgE.
XmAb7195
FcyRIIß está envolvido na homeostase das células B e as anomalias do FcyRIIß provocam doenças auto-imunes . Um novo anticorpo conhecido como XmAb7195 foi produzido por humanização, maturação de afinidade e Engenharia Fc usando um anticorpo Murino anti-IgE como modelo . XmAb7195 pode isolar a IgE livre no soro, formando complexos imunológicos com receptores FcyRIIß e IgE nas células B que impedem a formação de células IgE+ B e reduzem os níveis IgE livres e totais sem afectar os isótipos antigénios de outras células B. Uma vez que tem a capacidade adicional de ligação FcyRIIß, XmAb7195 pode inibir a diferenciação das células IgE+ B, reduzindo assim o número de células plasmáticas secretoras de IgE . Este mecanismo duplo confiável pode ser utilizado para reduzir os níveis totais de IgE, enquanto o IgE livre restante pode ser direcionado de forma contínua e eficaz. Um ensaio clínico de fase I (NCT02148744) demonstrou que o XmAb7195 é mais eficiente na redução da actividade de IgE do que o omalizumab .