as doenças Monogénicas (quadro 1) são doenças raras atribuíveis a variantes genéticas com grandes efeitos sobre o estado da doença. Devido à alta penetração de tais variantes, a doença é tipicamente herdada de uma forma clássica Mendeliana (por exemplo, dominante ou recessiva). As doenças respiratórias monogénicas mais conhecidas são a deficiência de CF e α1-antitripsina, mas foram descritas centenas de doenças monogénicas raras que afectam o sistema respiratório. Referimos o leitor interessado ao site online de herança mendeliana em Man (OMIM), que é um compêndio abrangente, autoritário e continuamente atualizado de genes humanos e fenótipos genéticos (veja mais leitura).
| Gene/locus | nome de Gene | Cromossômicas localização# |
produto do Gene: proteína de função | Doença |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | da condutância transmembrana da FC regulador |
7q31.2 | canal de Iões: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Matar micróbios, em fagócitos por geração de espécies reativas de oxigênio |
CGD, autossômica recessiva |
| SFTPC | Surfactante pulmonar associada a > proteína C |
8p21.3 | Surfactante as proteínas são essenciais para função pulmonar, impedindo o colapso do pulmão pela redução da tensão superficial |
síndrome do desconforto Respiratório do prematuridade |
| SFTPB | Surfactante pulmonar associada a > proteína B |
2p11.2 | as proteínas tensioactivos são essenciais para a função pulmonar, evitando o colapso pulmonar diminuindo a tensão superficial |
síndrome de dificuldade respiratória de prematuridade |
Quadro 1-doenças respiratórias Monogénicas (herdadas de forma Mendeliana). Apenas sete em mais de 100 doenças respiratórias monogénicas conhecidas são apresentadas como ilustração. # : p refere-se ao braço curto do cromossomo. q refere-se ao braço longo do cromossoma. Os números de localização após p E q refletem a distância relativa aos centrómeros dos cromossomas (numeração por convenção). CF: fibrose cística; DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica; CILD1: discinesia ciliar, Primária 1; NADPH: fosfato dinucleotídico de nicotinamida; CGD: doença granulomatosa crónica.
fibrose quística
CF é uma doença genética autossómica recessiva (isto é, ambas as cópias hereditárias do gene precisam de ser mutadas para que a doença resulte; ou, dito de outra forma, uma cópia saudável do gene é suficiente para prevenir CF), causada por mutações no gene regulador da condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR ) no cromossomo 7. A proteína CFTR é um canal iônico que regula o transporte de íons cloreto (Cl-) em células epiteliais nas vias aéreas, bem como no pâncreas, fígado, intestino e pele. Foram descritas mais de 1000 mutações do gene CFTR. Na Europa, a mais comum é a mutação ΔF508 (uma eliminação de três bases de ADN). A proteína CFTR resultante tem um aminoácido (fenilalanina) em falta na posição 508. Uma em cada 25 pessoas de ascendência europeia carrega um alelo mutante de TFTR, e uma pessoa em 2000-3000 é afetada por CF. As várias mutações CFTR causam diferentes defeitos de proteína CFTR, que prejudicam o transporte de cloreto e sódio através de superfícies epiteliais, conduzindo a secreções viscosas espessas (p.ex. muco ou flegm).Moduladores e potenciadores CFTR são fármacos que visam corrigir o defeito subjacente que leva ao CF modificando a função da proteína CFTR. Uma vez que os efeitos terapêuticos dos moduladores de TFTR se baseiam em defeitos proteicos individuais, o conhecimento do genótipo de ambos os alelos do gene de TFTR é necessário para a selecção adequada do doente. Como um exemplo, ivacaftor, que foi aprovado pela Administração de Alimentos e medicamentos em janeiro de 2012, as metas específicas de mutação CFTR G551D (em que a glicina na posição 551 é substituído por ácido aspártico), melhora a função pulmonar e reduz sintomas respiratórios e irritações pulmonares em pacientes com FC que ter pelo menos um G551D mutação CFTR.
α1-antitripsina
α1-antitripsina é um inibidor da protease, produzido principalmente no fígado, que protege os pulmões contra proteolíticas danos pela enzima elastase dos neutrófilos. α1-antitrypsina é codificada pelo gene SERPINA1 (também conhecido como PI). Tal como o CF, A deficiência de α1-antitripsina é uma doença hereditária recessiva autossómica que afecta 1 em 2000-5000 pessoas na Europa. Aumenta o risco de doença hepática, DPOC e enfisema. Os doentes com duas cópias da mutação “Z” mais grave (genótipo PI ZZ) apresentam níveis séricos muito baixos de proteínas de α1-antitripsina. O tabagismo aumenta significativamente o risco de DPOC em doentes com deficiência de α1-antitripsina, levando a enfisema grave e precoce devido à destruição da septa alveolar no pulmão, em consequência do desequilíbrio protease-antiprotease.
discinesia ciliar Primária
discinesia ciliar Primária (PCD), ou immotile cílios síndrome, é geneticamente heterogênea doença autossômica recessiva, causada pela perda de função de diferentes partes de cílios, que a linha de células epiteliais da mucosa das vias respiratórias e são responsáveis pela limpeza de secreções e de material estrangeiro. Os doentes com DPC sofrem de infecções recorrentes do tracto respiratório superior e inferior, conduzindo frequentemente a bronquiectase, um alargamento anormal das vias respiratórias. Cerca de metade das pessoas com PCD têm síndrome de Kartagener, em que PCD é combinado com situs inversus (uma condição em que a posição dos órgãos principais é uma imagem espelho do arranjo normal).
outras doenças monogénicas abrangem doenças causadas por mutações nas proteínas surfactantes, que são cruciais na diminuição das forças de tensão durante a respiração. A disfunção do surfactante causada por mutações nos genes das proteínas surfactantes leva à síndrome de dificuldade respiratória da prematuridade. Mutações no citocromo b, uma enzima envolvida na morte de micróbios em células fagocíticas, predispõem os indivíduos a infecções respiratórias recorrentes (ver a secção sobre doenças granulomatosas crónicas mais tarde neste capítulo).
ver todo o capítulo de susceptibilidade genética