bradiquinina no coração

hipertensão e insuficiência cardíaca são marcadas pela activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e do sistema nervoso simpático. Estas formas de ativação neurohumoral, por sua vez, têm efeitos deletérios sobre o coração, rim e outros órgãos alvo, piorando o prognóstico nestes estados da doença. Os agentes farmacológicos que interrompem as CRA são úteis tanto na melhoria da hemodinâmica como na prevenção da morbilidade e mortalidade nesses pacientes. Em particular, o tratamento com inibidores da ECA demonstrou melhorar a sobrevivência em doentes com insuficiência cardíaca avançada e após enfarte do miocárdio. Existe a hipótese de que os inibidores da ECA exercem efeitos benéficos ao inibir tanto a ECA do tecido cardíaco como a ECA do tecido circulante, atenuando assim a remodelação desfavorável do ventrículo esquerdo (LV), reduzindo a carga pós-carga e melhorando o equilíbrio entre factores trombóticos e trombolíticos. Não fica claro se o dominante mecanismo de ação dos inibidores da ECA na definição de disfunção VENTRICULAR relaciona-se com o seu global de efeitos hemodinâmicos (que resulta na melhoria de condições de carregamento), para redução da produção de angiotensina (Ang) II, com a subsequente diminuição de Ang II tipo 1 (AT1) ativação de receptores, ou para alteração de outros sistemas neurohormonal, tais como a calicreína-kinin sistema.

importante, além de gerar Ang II a partir de Ang I, a ECA catalisa a degradação da bradiquinina (BK) a metabolitos inactivos.1 Estudos de recombinante, com a duração total de ACE têm mostrado que a aparente Km de ACE para BK é substancialmente menor do que para Ang I, o que indica mais favorável cinética de hidrólise de BK do que para a conversão de Ang I da Ang II.2 Além disso, o site-directed mutagenesis demonstrado que o Km de BK foi menor do que para Ang I em ambas as N e C sítios ativos de ACE, o que sugere que a concentração fisiológica, BK poderia ser um substrato preferencial sobre a Ang I em ambos os sítios ativos da ACE.2

os efeitos biológicos de BK e outras cininas são mediados pela estimulação de receptores específicos, classificados como BK1 e BK2, ambos clonados e extensivamente caracterizados.Os receptores BK1 são expressos principalmente em condições patológicas, tais como lesão tecidular, e pensa-se que mediam os efeitos inflamatórios e produtores de dor das cininas; os receptores BK2 mediam a maioria dos efeitos cardiovasculares conhecidos das cininas. Na vasculatura, a activação mediada pelo BK dos receptores BK2 endoteliais estimula a sintase de óxido nítrico endógeno (NOS), aumentando assim a NO e contrariando os efeitos do Ang II inibindo a contracção e o crescimento das células musculares lisas.Tanto os recetores BK2 como a atividade NOS foram detectados em miócitos cardíacos, 6 e um sistema de kallikrein/cinina intacto foi encontrado no coração.7 As Quininas são detectáveis no efluente de corações isolados perfundidos e são aumentadas por inibidores da ECA, bem como por isquemia,89 o que demonstra que o sistema cardíaco de kallikreina/cinina pode ser regulado.

estudos numa estirpe de ratinho com ruptura direccionada do gene receptor BK2 deram novas ideias importantes sobre o papel do sistema kallikrein/cinina na patogénese da hipertensão e da insuficiência cardíaca.1011 os ratinhos sem um gene BK2 funcional (BK2r -/ -) têm pressões sanguíneas mais elevadas e corações mais pesados do que os ratinhos de tipo selvagem, bem como respostas pressoras exageradas a Ang II exógeno e a suplementação crónica de sal na dieta.10 administração Crônica de um antagonista do receptor AT1 reduziu a pressão arterial de BK2r−/− ratos para os níveis registados no tipo selvagem ratos, enquanto que um bloqueio do BK2 receptor com icatibant ou inibição da NOS com nitro-l-arginina-metil-éster (L-NAME) aumento da pressão arterial do tipo selvagem ratos para níveis vistos em BK2r−/− animais. Estes dados sugerem que é necessário um receptor BK2 em funcionamento normal para a manutenção da homeostase normal da pressão arterial e que a inactivação deste receptor pode contribuir para o desenvolvimento da hipertensão, deixando sem oposição a actividade dos agentes vasoconstritores endógenos, particularmente Ang II.

Na edição atual da Circulação, Emanueli e coworkers11 acompanhar esse importante trabalho demonstrando que o desenvolvimento gradual de uma cardiomiopatia dilatada associada com infiltrado e reparador de fibrose em BK2r−/− ratos. O que é importante é que o ratinho heterozigótico para o receptor BK2 (bk2r+/−) teve um aumento retardado da pressão arterial, dilatação LV atenuada e fibrose, e preservou a função LV em comparação com o bk2r−/− ratinhos, o que demonstra um efeito de dosagem do gene no fenótipo cardiovascular. BK2r+ / – ratinhos, nos quais os efeitos cardiovasculares do sistema kallikrein/cinina são atenuados mas não extintos, são provavelmente mais reflexivos do estado humano, no qual o aumento da pressão arterial e o aumento da LV e disfunção geralmente se desenvolvem lentamente ao longo de uma vida.

o conceito de que O BK pode desempenhar um papel importante na função cardiovascular e na patogênese da doença cardiovascular em humanos ganhou mais força a partir da observação de que a crônica inibidor da ECA tratamento aumenta a circulação e/ou tecido kinin levels2, mas não produz sustentada, inibição da Ang II.12 Os efeitos benéficos da terapia com inibidor da ECA são mantidos em face do normal, plasma e tecido Ang II níveis. A continuação da produção de Ang II durante a terapêutica com inibidor da ECA ocorre no coração humano e nos vasos sanguíneos devido a vias alternativas de formação de Ang II, particularmente a quimase da serina protease, que contornam a ECA.A evidência obtida a partir de modelos animais e humanos sugere que os benefícios da terapêutica com inibidores da ECA podem ser mediados por quininas. Em doentes com hipertensão, a co-administração do antagonista selectivo do receptor BK2, icatibant atenuou significativamente o efeito hipotensor agudo do captopril.Este efeito foi observado tanto em indivíduos hipertensos de raça negra e branca, como em voluntários normotensos. O trabalho isolado retirar cobaia coração também demonstrou BK-induzida melhoria da LV de relaxamento que foi atribuído aos parácrina de lançamento de NENHUM.14 da mesma forma, captopril causou uma progressiva aceleração da LV relaxamento sem afetar sistólica ou os parâmetros de fluxo na artéria coronária isolada retirar cobaia heart15 e no hipertrofiado coração de rato.Estes resultados estão de acordo com estudos recentes que demonstram que a perfusão de enalaprilato na artéria coronária descendente anterior esquerda de doentes com hipertrofia do LV melhorou a função diastólica regional da parede anterior na ausência de efeitos hemodinâmicos e neurohormonais sistémicos.Estes estudos in vivo devem ser realizados no contexto da constatação de que a BK reduziu significativamente a amplitude do encurtamento dos miócitos ventriculares isolados da cobaia em cultura apenas quando os miócitos foram copulados com células endoteliais.18

para além das interacções acima mencionadas entre o sistema RAAS e o sistema kallikrein/kinin ao nível da ECA, existe evidência crescente de uma relação directa entre os peptídeos Ang e os níveis de BK in vivo. Siragy et al19 relataram que, durante uma baixa ingestão de sódio, os níveis de BK foram aumentados no espaço fluido intersticial do rim do cão e que este efeito foi mediado pela activação dos RAAS através de uma via não-receptor AT1. Estudos subsequentes 20 no rato in vivo demonstraram que, durante uma baixa ingestão de sódio, a perfusão de Ang II na artéria renal estimulou o GMPC intersticial renal e que este efeito foi bloqueado pelo antagonista dos receptores AT2 PD 123319 e pelo inibidor da NOS l-NAME. Esses dados sugerem que a ativação do SRAA durante a depleção de sódio aumenta BK e produção de no através da estimulação dos receptores AT2 pela Ang II. Os autores postularam que o aumento renal BK níveis durante a depleção de sódio deslocamentos ou modula a vasoconstrição induzida pela estimulação do SRAA.

outra interacção entre o sistema RAAS e o sistema kallikrein/kinin foi notificada ao nível dos fragmentos do péptido Ang II, incluindo Ang-(1-7), com BK. O Ang-(1-7) é formado a partir de Ang I e Ang II por peptidases que não a ECA, e a inibição da ECA está associada a elevações de Ang – (1-7), porque o bloqueio da actividade da ECA desvia a via da formação da Ang II de Ang II para Ang – (1-7). Além disso, estudos em artérias coronárias caninas isoladas21 demonstraram que o Ang-(1-7) actua como mediador local da vasodilatação induzida pela cinina, libertando NO e inibindo a ECA. Dados recentes demonstraram que o efeito hipotensor do tratamento com inibidor da ECA no rato espontaneamente hipertenso foi mediado por Ang-(1-7) por estimulação de um receptor do subtipo angiotensina não AT1/AT2.Assim, foi colocada a hipótese de que o Ang-(1-7) é sinérgico com a BK, quer porque tem um efeito agonista sobre um novo receptor do subtipo angiotensina não-AT1/AT2, quer porque é um ligante alternativo para o receptor BK2, quer porque inibe a inactivação enzimática da BK.Foi proposto que tanto o sistema RAAS como o sistema kallikrein/kinin são activados em Estados fisiopatológicos e que a BK protege contra os efeitos adversos do Ang II nestas situações. Por exemplo, num modelo canino de redução da insuficiência cardíaca induzida pela taquicardia, o Cheng e o coworkers23 demonstraram que os níveis de BK circulantes estavam significativamente aumentados e que o BK, actuando através dos receptores BK2, produziu vasodilatação coronária e melhorou o relaxamento do LV e o desempenho ventricular. Além disso, o tratamento concomitante com antagonistas dos receptores BK2 demonstrou atenuar a hipertrofia LV induzida por inibidores da ECA inversos nos modelos dog24 e rat25 de enfarte do miocárdio e hipertrofia da sobrecarga de pressão. No entanto, Weber e colegas de trabalho questionaram os efeitos protectores propostos pela BK a nível estrutural do miocárdio. Em modelos de ratos de infusion26 Ang II crónico exógeno e enfarte do miocárdio, a administração de icatibant preveniu fibrose perivascular, o que sugere que a interferência farmacológica com a ligação ao receptor BK ou com a síntese de prostaglandinas está associada a uma formação reduzida de colagénio fibrilar. Estes achados sugerem que no caso de excesso crônico de Ang II, BK pode ter um efeito deletério na estrutura do miocárdio que é mediado pelo receptor BK2.

BK é também upregulated no aguda miocárdio isquêmico, e seus efeitos podem compensar os aumentos na demanda de oxigênio do miocárdio impostas pelo aumento da produção local de catecolaminas e de Ang II. Tem sido levantada a hipótese de que o reforço no BK produção na definição de inibidor da ECA, a terapia pode proteger o miocárdio isquêmico, por estes mecanismos. Em apoio a esta hipótese, Yang e coworkers28 demonstraram que o efeito cardioprotetor do pré-condicionamento foi abolido em ratos nocaute BK2, bem como em ratos deficientes em cininogénio de alto peso molecular.

no entanto, há controvérsia quanto ao efeito protector da BK na isquemia do miocárdio. Seyedi e coworkers29 demonstraram um sistema activo de kallikrein / cinina numa preparação de terminações nervosas simpáticas do coração da cobaia que produziram exocitose de norepinefrina quando a síntese de BK foi aumentada ou quando a sua degradação foi retardada pelo tratamento com inibidores da ECA. Esta observação é consistente com o achado da diminuição da libertação de norepinefrina de atria isolada de bk2r−/− ratinhos.30 Tomados em conjunto, estes resultados levantam a possibilidade de um efeito diferencial de BK de acumulação no interstício cardíaco, onde interage diretamente com os terminais nervosos e fibroblastos e pode ter um efeito deletério, promovendo a liberação de noradrenalina e perivasculares/fibrose miocárdica, contra a superfície luminal da vasculatura, onde interage com as células endoteliais e pode ter um efeito benéfico, promovendo NENHUMA síntese. É necessário um estudo adicional para testar esta hipótese intrigante.

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