causalidade inversa na investigação epidemiológica Cardiovascular

Artigo, ver p 2357

está agora bem estabelecido que estudos observacionais que procuram provas de que um factor de risco causa uma doença são susceptíveis a várias distorções. Entre os mais importantes estão a confusão residual, em que os confundidores não mensurados ou imprecisamente medidos impedem inferências causais a serem extraídas de associações entre quaisquer 2 parâmetros, e a causalidade inversa. Embora o primeiro seja normalmente reconhecido em relatórios de tais estudos, o último conceito parece ser menos bem compreendido e, portanto, é mais frequentemente ignorado como uma explicação potencial para associações aparentes, muitas vezes inesperadas, entre factores de risco e resultados adversos.

Com o potencial de causalidade reversa em mente, Ravindrarajah e colleagues1 neste problema de Circulação, procurou determinar se a associação da baixa pressão arterial sistólica (PAS) valores com maior mortalidade em estudos observacionais em idosos (>75 a 80 anos de idade) podem ser afetados por este mesmo fenômeno. Fizeram-no Porque dados recentes de ensaios, em particular o estudo SPRINT (ensaio de Intervenção na pressão arterial sistólica) 2,demonstraram que a redução da pressão arterial sistólica para um objectivo de <120 mm Hg levou a uma redução de 33% na mortalidade por todas as causas naqueles >75 anos de idade, achados em contraste quase completo com esses dados observacionais. Para testar suas hipóteses, os autores analisaram dados do Clinical Practice Research Datalink, uma coorte de cuidados primários coletados no Reino Unido que, o que é importante, inclui medições em série de muitos fatores de risco. Utilizando este recurso, não só abordaram a associação entre o PSS e a mortalidade, como o fizeram de acordo com a (1) categoria de fragilidade e (2) tratamento antihipertensor. Eles também perguntaram se os níveis de SBP desceram antes da morte e, em caso afirmativo, como este declínio se compara com o padrão de SBP em aqueles que sobreviveram, e se esses padrões diferiam nos tratamentos de redução da pressão arterial ou fora dela.

os investigadores foram capazes de confirmar que homens e mulheres com idade inferior a 9978>80 anos e com níveis de SBP <120 mm Hg tinham, de facto, riscos de mortalidade mais elevados do que aqueles com SBP na faixa de 120 a 139 mm Hg. Este fenómeno da curva-J foi demonstrado em muitos estudos epidemiológicos anteriores que suscitaram preocupações quanto à segurança da redução da pressão arterial intensiva (BP) na população idosa. Curiosamente, esta associação foi claramente observada em todas as categorias de fragilidade. Este último achado, note-se, é um pouco em desacordo com os achados anteriores em NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey),3 onde associações de baixo SBP com mortalidade foram mais evidentes em sujeitos frailer, um achado que um pouco apoia a causalidade inversa. Dito isto, diferentes índices de fragilidade (que parecem complexos no seu cálculo) foram usados em cada caso e poderiam ter levado a resultados diferenciais e, portanto, estas diferenças associadas à fragilidade precisam ser consideradas com um certo grau de cautela.Mais importante ainda, ao explorar o seu acesso a medições SBP em série, os autores foram capazes de demonstrar um maior declínio no SBP nos 5 anos anteriores à morte do que foi observado nos que permaneceram vivos, com um declínio particularmente acentuado nos 2 anos anteriores à morte. Esse padrão foi o mesmo, seja ou não a indivíduos estavam a tomar medicamentos anti-hipertensivos, permitindo que os pesquisadores argumentam que seus resultados demonstram uma capacidade inata (ou seja, nonpharmacological) acelerou o declínio terminal da PAS, como indivíduos, aproximar-se da morte, um padrão que seria confundir os relevantes estudos observacionais que têm dúvidas sobre a segurança e eficácia da BP redução em idosos. Consequentemente, os autores concluem que evidência aleatória em vez de dados observacionais deve informar as diretrizes clínicas nesta área. Estamos absolutamente de acordo. Que SBP declina mais rapidamente em indivíduos mais perto de morrer, significa que este é um caso claro onde causalidade reversa em dados observacionais (ou seja, um premorbid condição de alterar um fator de risco, e não o contrário) pode prompt de suposições incorretas sobre a direção da causalidade.

Why BP falls to such a extent in those about to die requires further study but falling weight could certainly be a factor. Além disso, como os autores salientam, a inflamação sistémica (comum em muitas doenças crónicas, por exemplo, insuficiência cardíaca, cancros, doença renal, condições auto-imunes) está muitas vezes ligada à deterioração do estado nutricional (ou seja, menor ingestão calórica) no final da vida e pode contribuir directa ou indirectamente para a perda de peso e para a diminuição da pressão arterial.Curiosamente, a noção de que as más condições de saúde conducentes a baixa pressão arterial poderiam explicar a Associação em forma de J dos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica com resultados adversos foi proposta há mais de uma década por Boutitie e colegas.Estes autores observaram níveis baixos de SBP e de BP diastólica como estando relacionados com o risco de resultados cardiovasculares e, informativamente, também não cardiovasculares nos grupos de controlo dos ensaios BP; por conseguinte, estas associações não puderam ser atribuídas ao tratamento antihipertensor.Considerando um contexto mais amplo, estes novos resultados da BP de causalidade inversa devem servir como alerta para pesquisadores que buscam inferências causais de estudos observacionais. A causalidade inversa está mais frequentemente em jogo do que se pode imaginar. Tomemos, por exemplo, a questão da actividade sedentária ou do tempo sentado, uma área que nos últimos anos tem merecido grande destaque como causa de resultados cardiometabólicos adversos.5 a doença levará os indivíduos a sentarem-se mais frequentemente (devido ao cansaço e fadiga) e assistirem mais Televisão do que teriam quando a sua saúde fosse melhor. Isto significa que estudos que apenas investigam a associação entre a actividade sedentária e os resultados adversos, mas não excluindo todos os doentes conhecidos no início, podem sobrestimar substancialmente a importância da actividade sedentária para os resultados adversos. Este ponto foi apreciado por Ekelund e colleagues6 em seu recente relevantes de meta-análise concluiu que “altos níveis de atividade física de intensidade moderada (ou seja, cerca de 60-75 minutos por dia) parecem eliminar o aumento do risco de morte associada com alto tempo sentado.”6 nesta meta-análise, para diminuir as chances de causalidade reversa, os autores escolheram estudos que excluídos os indivíduos que tiveram problemas de saúde de alguns (embora não todas) das causas importantes na linha de base ou estudos que excluía as mortes que ocorrem nos primeiros 1 ou 2 anos de follow-up. Mesmo com uma catalogação perfeita de fatores de risco e doenças concomitantes, a influência da causalidade reversa não pode ser completamente removida, em parte devido à presença de doença subclínica.

a questão da doença subclínica é relevante para muitas áreas de pesquisa epidemiológica, incluindo a atividade sedentária e outros comportamentos de estilo de vida, por exemplo: adiposidade (o peso pode cair ou mudar sua trajetória bem antes de qualquer diagnóstico clínico de doença e, em alguns casos, muitos anos antes da morte); consumo de álcool (um fenómeno bem conhecido de desistentes doentes, em que a doença leva os indivíduos a reduzir ou a parar o consumo de álcool); e níveis de actividade física per se (as pessoas doentes têm menos energia para gastar). Os estudos de observação, por muito grandes que sejam, não podem oferecer conclusões definitivas sobre a causa e o efeito, particularmente quando questões de causalidade inversa podem influenciar múltiplas exposições-chave, exagerando assim potencialmente os pontos fortes das associações. Ensaios que testam a mudança no comportamento sedentário estão em curso, embora com base em resultados cardiovasculares Substitutos, e estes devem informar melhor as diretrizes relevantes, embora a mensagem geral de ser mais fisicamente ativo é, naturalmente, inteiramente justificável com base em outros dados mais fortes, incluindo alguns ensaios.

existem muitos outros exemplos pertinentes em que a causalidade inversa pode turvar os resultados da investigação cardiovascular (Ver quadro para exemplos específicos).

é notável que a associação observacional de níveis baixos de colesterol com maior risco de cancro tenha demonstrado não ser causal em ensaios com estatinas que não mostram aumento nas taxas de cancro.Além disso, através da utilização de dados de ensaios em série,demonstrámos que os níveis de colesterol diminuem mais rapidamente em relação aos cancros incidentes do que os participantes que permaneciam livres de cancro 8, uma constatação em linha com a causalidade inversa e potencialmente atribuível à inflamação sistémica dos cancros que conduz à diminuição dos níveis de colesterol circulante.

estas observações levam-nos a perguntar Que métodos estatísticos para além do seguimento em série de dados poderiam ajudar a descobrir a causalidade inversa ou atenuar a sua influência nas análises de dados. Não existe um método definitivo. Pelo contrário, é frequentemente necessária uma série de abordagens, todas dependentes da disponibilidade de diferentes tipos de dados. A recente colaboração Global de mortalidade por IMC fornece um bom exemplo recente na controversa área de adiposidade.Este último estudo concluiu que tanto o excesso de peso como a obesidade estavam associados a uma maior mortalidade por todas as causas. Para limitar a causalidade inversa neste artigo, nós (N. S. foi coautor) tomou várias medidas: (1) examinamos os dados apenas para os fumadores que nunca fumam (dado que o peso do tabagismo diminui ainda aumenta a mortalidade), (2) removemos os que sofrem de doenças crónicas (tanto quanto pragmaticamente possível), e (3) excluímos todas as mortes nos primeiros 5 anos de seguimento. Além disso, analisámos as associações entre IMC e mortalidade em diferentes grupos etários e pudemos demonstrar uma associação mais forte em grupos etários mais jovens. Este último achado é importante, porque o grupo mais jovem é menos propenso a ser afligido pela causalidade reversa e, assim, as associações de adiposidade com mortalidade nos grupos mais jovens fornecem mais confiança em uma relação causal mais forte e provável.

por último, a área emergente da genética poderia ajudar a descobrir a causalidade inversa porque quaisquer polimorfismos comuns que marcam diferenças ao longo da vida nos factores de risco (sem influenciar outras vias) podem ser utilizados como instrumentos de exposição ao longo da vida a esses factores de risco. Voltando ao exemplo do colesterol e do cancro—no mesmo relatório em que demonstrámos que os níveis de colesterol diminuem antes do diagnóstico do cancro, demonstrámos também que aqueles com níveis geneticamente mais baixos de colesterol não tinham resultados mais elevados de cancro,8 replicando os resultados robustos obtidos nos ensaios com estatinas.Da mesma forma, outros dados genéticos suportam ligações causais entre a obesidade e a mortalidade mais elevada, e entre outros fatores de risco comumente medidos (lípidos, glicemia)12,15 e eventos cardiovasculares, também. Estudos genéticos também desafiaram o efeito protector de longa data do álcool na doença cardiovascular.14 No entanto, embora tais estudos genéticos possam superar muitas das limitações inerentes aos estudos observacionais que buscam evidências de relações causais entre fator de risco e doença, este tipo de trabalho não é completamente sem viés potencial e, portanto, não deve ser considerado isoladamente.

Em resumo, o estudo Ravindrarajah e colegas é um lembrete oportuno de que muitos potenciais vieses, incluindo, mas não limitado a, causalidade reversa devem ser levados em conta em análises epidemiológicas que procuram fazer inferências causais.Janssen,AstraZeneca e Novo Nordisk receberam apoio financeiro. O Dr. Preiss não tem conflitos.

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