Em 8 de Maio de 1541, ao sul da atual cidade de Memphis, Tennessee, conquistador espanhol Hernando de Soto, que atinge o Rio de Mississippi, um dos primeiros exploradores Europeus para nunca fazer isso. Depois de construir barcos, de Soto e suas 400 tropas cruzaram o Grande Rio sob a cobertura da noite, a fim de evitar os nativos americanos armados que patrulhavam o rio diariamente em canoas de guerra. De lá, os conquistadores dirigiram-se para o atual Arkansas, continuando sua infrutífera busca de ouro e prata no deserto americano.Nascido nos últimos anos do século XV, De Soto chegou pela primeira vez ao novo mundo em 1514. Até então, os espanhóis tinham estabelecido bases no Caribe e nas costas do continente Americano. Um bom cavaleiro e um ousado aventureiro, de Soto explorou a América Central e acumulou uma considerável riqueza através do Comércio de escravos indianos. Em 1532, juntou-se a Francisco Pizarro na conquista do Peru. Pizarro, De Soto e outros 167 espanhóis conseguiram conquistar o Império Inca, e de Soto tornou-se um homem rico. Ele retornou à Espanha em 1536, mas logo ficou inquieto e ciumento de Pizarro e Hernando Cortes, cuja fama como conquistadores ofuscou sua própria. O Sacro Imperador Romano-Germânico Carlos V respondeu fazendo De Soto governador de Cuba com o direito de conquistar a Flórida e, portanto, o continente norte-americano.No final de Maio de 1539, De Soto desembarcou na costa oeste da Flórida com 600 soldados, criados e funcionários, 200 cavalos e um maço de cães. A partir daí, o exército começou a subjugar os nativos, apreendendo quaisquer objetos de valor que eles encontraram, e preparando a região para uma eventual colonização espanhola. Viajando através da Flórida, Geórgia, Carolina do Sul, através dos Apalaches, e de volta para o Alabama, de Soto não conseguiu encontrar o ouro e prata que desejava, mas ele apreendeu uma valiosa coleção de pérolas em Cofitachequi, na atual Geórgia. Conquista decisiva iludiu os espanhóis, pois o que se tornaria os Estados Unidos não tinha as grandes civilizações centralizadas do México e do Peru.Como foi o método de conquista espanhola em outras partes das Américas, De Soto maltratou e escravizou os nativos que ele encontrou. Na maior parte, os guerreiros indianos que conheceram foram intimidados pelos Cavaleiros espanhóis e mantiveram a distância. Em outubro de 1540, no entanto, a situação mudou quando uma confederação de índios atacou os espanhóis na fortificada cidade indiana de Mabila, perto de Mobile, Alabama. Todos os índios foram mortos juntamente com 20 dos homens de Soto. Várias centenas de espanhóis foram feridos. Além disso, os recrutas indianos de quem eles tinham vindo a depender para carregar seus suprimentos fugiram com a bagagem.De Soto poderia ter marchado para o sul para reunir – se com seus navios ao longo da Costa do Golfo, mas em vez disso ordenou sua expedição para noroeste em busca das riquezas esquivas da América. Em maio de 1541, o exército chegou e atravessou o Rio Mississippi, provavelmente os primeiros europeus a fazê-lo. De lá, eles viajaram pelo Arkansas e Louisiana, ainda com poucos ganhos materiais para mostrar por seus esforços. Voltando para o Mississippi, De Soto morreu de febre em suas margens em 21 de Maio de 1542. Para que os índios não soubessem de sua morte, e assim refutassem as afirmações de Soto sobre a divindade, seus homens enterraram seu corpo no Rio Mississippi.Os espanhóis, agora sob o comando de Luis de Moscoso, viajaram para oeste novamente, atravessando o norte do Texas antes de retornar ao Mississippi. Com quase metade da expedição original morta, os espanhóis construíram jangadas e percorreram o rio até ao mar, e depois desceram a costa do Texas até à Nova Espanha, chegando finalmente a Veracruz, México, no final de 1543.