Danazol

Farmacodinamicsedit

Danazol possui uma farmacologia complexa, com múltiplos mecanismos de Acção. Estes incluem ligação directa e activação de receptores de hormona sexual, inibição directa das enzimas envolvidas na esteroidogénese, ligação directa e ocupação de proteínas portadoras de hormonas esteróides e consequente deslocação de hormonas esteróides destas proteínas. A droga é caracterizada como um andrógeno fraco e anabólico, um progestógeno fraco, uma antigonadotropina fraca, um inibidor fraco da esteroidogênese, e um antiestrogênio funcional.

Modulação de hormônio esteróide receptorsEdit

Danazol é descrito como possuindo elevada afinidade para o receptor de andrógeno (AR), moderada afinidade para o receptor de progesterona (RP) e de receptores de glicocorticóides (GR) e baixa afinidade para o receptor de estrogênio (ER). Como um andrógeno, danazol é descrito como fraco, sendo cerca de 200 vezes menos potente do que a testosterona em bioensaios. A droga pode atuar como um agonista e antagonista do PR, dependendo do bioensaio, indicando que pode ser considerado como um modulador seletivo do receptor de progesterona (SPRM). Embora a afinidade e a eficácia do danazol-se no PR são relativamente baixos, ethisterone, um dos principais metabólitos do danazol, é descrito como um fraco progestagénio (e tem sido empregada clinicamente como um progestagénio), e isso supostamente serve para aumentar a vivo progestogenic atividade de danazol. A actividade do danazol nas urgências é considerada mínima, embora em concentrações muito elevadas o medicamento possa actuar significativamente como agonista das urgências. Considera-se que o Danazol actua significativamente como agonista da GR e, portanto, como glucocorticóide. De acordo com ele, pode suprimir o sistema imunológico em doses suficientes.

Inibição da esteroidogénese enzymesEdit

Danazol foi encontrado para agir como um inibidor, em graus variados, de uma variedade de steroidogenic enzimas, incluindo o colesterol lado a enzima de clivagem da cadeia, 3ß-hidroxiesteróide enzima/Δ5-4 isomerase, 17α-hydroxylase, 17,20-liase, 17ß-hidroxiesteróide enzima, 21-hydroxylase, e 11β-hydroxylase. It has also been found to be a weak inhibitor of steroid sulfatase (Ki = 2.3–8.2 µM), a enzima que converte a DHEA-S em DHEA e sulfato de estrona em estrona (que, então, podem, respectivamente, ser transformado em estrona (com androstenediona como um intermediário) e estradiol), embora outro estudo relatou a sua inibição para ser potente e potencialmente clinicamente relevantes. Embora em contradição com os dados acima, outro estudo descobriu que danazol também inibiu fracamente a aromatase, com inibição de 44% a uma concentração de 10 µM.De acordo com a sua inibição da esteroidogénese, estudos clínicos demonstraram que o danazol inibe directa e marcadamente a esteroidogénese supra-renal, ovárica e testicular in vivo. A produção enzimática de estradiol, progesterona e testosterona foram consideradas especificamente inibidas.

para referência, as concentrações circulantes de danazol situam-se no intervalo de 2 µM numa dose de 600 mg/dia em mulheres.

Ocupação e downregulation da transportadora proteinsEdit

sabe-se que o Danazol se liga a duas proteínas portadoras de hormonas esteróides: a globulina ligante de hormonas sexuais (SHBG), que se liga a androgénios e estrogénios; e a globulina ligante de corticosteróides (CBG), que se liga à progesterona e ao cortisol. A ligação do danazol à SHBG é considerada clinicamente mais importante. Ao ocupar o SHBG e o CBG, o danazol aumenta a razão entre testosterona livre e ligada às proteínas plasmáticas, estradiol, progesterona e cortisol. A tabela à direita mostra a diferença nos níveis de testosterona em mulheres pré-menopáusicas tratadas com danazol.Como se pode observar, a percentagem de testosterona livre é triplicada em mulheres tratadas com danazol. A capacidade de danazol para aumentar os níveis de testosterona livre sugere que uma parte de sua fracos efeitos androgênicos são mediadas indiretamente, facilitando a atividade de testosterona e dihidrotestosterona através do deslocamento deles de SHBG. No entanto, para além da ligação e ocupação da SHBG, danazol também diminui a produção hepática da SHBG e, portanto, os níveis da SHBG, pelo que a regulamentação da SHBG também pode estar envolvida. O Danazol diminui provavelmente a produção hepática de SHBG, reduzindo a actividade estrogénica e aumentando a actividade androgénica no fígado (uma vez que os androgénios e os estrogénios diminuem e aumentam, respectivamente, a síntese hepática de SHBG). De acordo com a noção de que a supressão do SHBG está envolvida nos efeitos androgênicos do danazol, a droga tem efeitos androgênicos sinérgicos ao invés de aditivos androgênicos em combinação com testosterona em bioensaios (que é mais provável secundária ao aumento dos níveis de testosterona livre).

é de salientar que a 2-hidroximetiletisterona, um metabolito principal do danazol, circula em concentrações 5-10 vezes superiores às do danazol e é duas vezes mais potente do que o danazol na deslocação da testosterona do SHBG. Como tal, a maior parte da ocupação do SHBG pelo danazol pode ser devida a este metabolito.

activityEdit Antigonadotrópico

através da sua fraca actividade progestogénica e androgénica, através da activação da PR e AR na glândula pituitária, o danazol produz efeitos antigonadotrópicos. Embora a sua não afeta significativamente a basais do hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) níveis em mulheres pré-menopáusicas (e, portanto, não profundamente suprimir gonadotropina ou níveis de hormônio sexual como outro, mais forte antigonadotropins fazer), a droga impede a meio do ciclo de sobretensão nos níveis desses hormônios durante o ciclo menstrual. Ao fazer isso, suprime aumentos nos níveis de estrogênio e progesterona neste momento e previne a ovulação.

mecanismo de acção no endometriosisEdit

porque o danazol reduz a produção e os níveis de estrogénio, tem propriedades antiestrogénicas funcionais. A combinação de suas ações antiestrogênicas, androgênicas e progestogênicas ou antiprogestogênicas causa atrofia do endométrio, o que alivia os sintomas da endometriose.

efeitos em menEdit

no homem, verificou-se que o danazol inibe a secreção de gonadotropina e diminui marcadamente os níveis de testosterona, provavelmente devido às suas acções como inibidor da esteroidogénese e antigonadotropina. No entanto, mesmo na dosagem mais elevada avaliada (800 mg/dia), a espermatogénese não foi afectada.

Farmacocineticsedit

a biodisponibilidade do danazol é baixa. Além disso, os níveis circulantes de danazol não aumentam proporcionalmente com o aumento das doses, indicando uma saturação da biodisponibilidade. Com dose única de administração, verificou-se que 4 vezes o aumento na dosagem de danazol aumento de níveis de pico por apenas 1,3 – 2,2 vezes e a área sob a curva de níveis de 1,6 e 2,5 vezes em jejum e alimentados estados, respectivamente. Observaram-se resultados semelhantes para a administração crónica. Verificou – se que a ingestão de danazol com alimentos (>30 gramas de gordura) aumenta a biodisponibilidade e os níveis máximos de danazol 3 a 4 vezes com uma dose única e 2 a 2, 5 vezes com a administração crónica. Após a administração de danazol, as concentrações máximas ocorrem após 2 a 8 horas, com uma mediana de 4 horas. Os níveis de danazol no estado estacionário são atingidos após 6 dias de administração duas vezes por dia. Danazol é lipofílico e pode se dividir em membranas celulares, o que indica que é provável que se distribua profundamente em compartimentos de tecido. O volume de distribuição do danazol é de 3, 4 L. sabe-se que o Danazol se liga às proteínas plasmáticas à albumina, ao SHBG e ao CBG.O Danazol é metabolizado no fígado por enzimas como a CYP3A4. A sua semi – vida de eliminação variou entre os estudos, mas verificou-se que foi de 3 a 10 horas após uma dose única e de 24 a 26 horas com administração repetida. Os principais metabolitos do danazol são a 2-hidroximetiletisterona (também conhecida como 2-hidroximetildanazol).; formado pelo CYP3A4 e descrito como inactivo) e etisterona (um progestogénio e androgénio), e outros metabolitos menores incluem δ2-hidroximetiletisterona, 6β-hidroxi-2-hidroximetiletisterona e δ1-6β-hidroxi-2-hidroximetiletisterona. Foram identificados pelo menos 10 metabolitos diferentes. O Danazol é eliminado na urina e nas fezes, sendo os dois metabolitos primários na urina 2-hidroximetiletisterona e etisterona.