sintomas de jejum
enquanto os tempos avançados de sono e de vigília são relativamente comuns, especialmente entre os adultos mais velhos, a fase extrema característica do avanço da fase avançada do sono familiar (também conhecido como doença da fase avançada do sono familiar) é rara. Os indivíduos com parafusos adormecem e acordam 4-6 horas antes da população média, geralmente dormindo das 7:30 às 4:30 da manhã. Eles também têm um período Circular Livre circadiano de 22 horas, que é significativamente menor do que o período humano médio de um pouco mais de 24 horas. O período abreviado associado com FAPs resulta em um período de atividade reduzido, causando início de sono e deslocamento mais cedo. Isto significa que os indivíduos com parafusos devem atrasar o início do sono e compensar cada dia, a fim de se entrelaçar para o dia de 24 horas. Nos feriados e fins-de-semana, quando a fase média de sono da pessoa é atrasada em relação à sua fase de sono do dia de trabalho, os indivíduos com parafusos experimentam mais avanço em sua fase de sono.
para além do horário invulgar do sono, os doentes em jejum têm uma qualidade e uma quantidade normais de sono. Tal como a ASPD em geral, esta síndrome não causa impactos negativos, no entanto, a privação do sono pode ser imposta por normas sociais, fazendo com que os indivíduos atrasem o sono até um tempo socialmente mais aceitável, causando-lhes a perda do sono devido ao tempo de despertar mais cedo do que o habitual.
outro factor que distingue as fixações de outros distúrbios da fase avançada do sono é a sua forte tendência familiar e a sua expressão ao longo da vida. Estudos de linhagens afetadas descobriram que aproximadamente 50% dos membros da família diretamente relacionados experimentam os sintomas de FAPs, que é uma característica autossômica dominante. O diagnóstico de FAPs pode ser confirmado através da análise de sequenciamento genético, localizando mutações genéticas conhecidas por causar a doença. Tratamento com programação de sono e despertar e terapia de luz brilhante pode ser usado para tentar atrasar a fase de sono para um período de tempo mais convencional, no entanto, o tratamento de FAPs tem provado em grande parte mal sucedida. Exposição à luz brilhante à noite (entre as 7: 00 e as 9: 00:00), durante a zona de atraso, conforme indicado pela curva de resposta de fase à luz, foi demonstrado que atrasam os ritmos circadianos, resultando no início do sono posterior e contrabalançam em doentes com jejum ou outras perturbações avançadas da fase de sono.
DiscoveryEdit
In 1999, Louis Ptáček conducted a study at the University of Utah in which he coined the term familial advanced sleep phase disorder after identifying individuals with a genetic basis for an advanced sleep phase. O primeiro paciente avaliado durante o estudo relatou “desativação do sono ao início da noite “e” despertar do início da manhã”; sintomas semelhantes também foram relatados em seus membros da família. Foram avaliados parentes consentidores do paciente inicial, bem como de duas famílias adicionais. As histórias clínicas, os registos do sono e os padrões de actigrafia das famílias de indivíduos foram utilizados para definir uma variante hereditária do ritmo circadiano associada a um curto período endógeno (isto é, derivado internamente). Os sujeitos demonstraram um avanço de fase dos ritmos de despertar do sono que era distinto não só dos sujeitos de controle, mas também dos horários de despertar do sono amplamente considerados convencionais. Os temas também foram avaliados usando o questionário Horne-Östberg, um questionário estruturado de auto-avaliação usado para determinar o morningness-eveningness nos ritmos circadianos humanos. As pontuações de Horne-Östberg de parentes de primeiro grau de indivíduos afetados eram maiores do que as de cônjuges “casados” e sujeitos de controle não relacionados. Enquanto grande parte da preferência matinal e noturna é hereditária, o alelo causador de FAPs foi hipotetizado para ter um efeito quantitativamente maior sobre a função do relógio do que as variações genéticas mais comuns que influenciam essas preferências. Adicionalmente, a fase circadiana dos indivíduos foi determinada através de medições da melatonina plasmática e da temperatura do núcleo do corpo; estes ritmos foram ambos em fase avançada por 3-4 horas em indivíduos com jejum, em comparação com indivíduos de controlo. O Grupo Ptáček também construiu um pedigree dos três kindreds FASPS que indicava uma clara transmissão autossômica dominante do avanço da fase de sono.
In 2001, the research group of Phyllis C. Zee phenotypically characterized an additional family affected with ASPS. Este estudo envolveu uma análise dos padrões de sono/esteira, preferências diurnas (utilizando um questionário Horne-Östberg) e a construção de uma pedigree para a família afetada. Consistente com os critérios estabelecidos do ASPS, a avaliação da arquitectura do sono sujeito indicou que a fase avançada do sono se deveu a uma alteração do timing circadiano em vez de uma perturbação exógena (isto é, derivada externamente) da homeostase do sono, um mecanismo de regulação do sono. Além disso, a família identificada era uma em que um membro afetado por ASPS estava presente em cada geração; consistente com o trabalho anterior feito pelo Grupo Ptáček, este padrão sugere que o fenótipo segrega como um único gene com um modo autossômico dominante de herança.
In 2001, the research groups of Ptáček and Ying-Hui Fu published a genetic analysis of subjects experiencing the advanced sleep phase, implicating a mutation in the CK1-binding region of PER2 in producing the FAPs behavioral phenotype. FASPS é o primeiro distúrbio a ligar genes de clock conhecidos diretamente com distúrbios do sono circadiano humano. Como a mutação PER2 não é exclusivamente responsável por causar FAPs, a pesquisa atual continuou a avaliar os casos, a fim de identificar novas mutações que contribuem para a desordem.
Mechanisms (Per2 and CK1)Edit
dois anos depois de relatar a descoberta de FASPS, os grupos de Ptáček e Fu publicaram resultados de análise de sequenciamento genético em uma família com FASPS. Eles mapearam geneticamente o locus FASPS para o cromossomo 2q, onde muito pouco sequenciamento do genoma humano estava disponível. Assim, identificaram e sequenciaram todos os genes no intervalo crítico. Um deles foi o Period2 (Per2), que é um gene mamífero suficiente para a manutenção dos ritmos circadianos. A sequência do gene hPer2 (“h” que denota uma estirpe humana, por oposição às estirpes de Drosophila ou de ratinho) revelou uma mutação do ponto serina-a-glicina no domínio de ligação caseína-cinase i (CK1) da proteína hPER2, que resultou na hipofosforilação in vitro de hPER2. A hipofosforilação do hPER2 perturba o ciclo de retorno de transcrição (negativo) necessário para regular a produção estável de proteína hPER2. Em um indivíduo de tipo selvagem, o mRNA Per2 é transcrito e traduzido para formar uma proteína PER2. Grandes concentrações de proteína PER2 inibem a transcrição adicional de mRNA Per2. O CK1 regula os níveis de PER2 pela ligação a um local de ligação CK1 na proteína, permitindo fosforilação que marca a proteína para degradação, reduzindo os níveis de proteínas. Uma vez que as proteínas se tornam fosforiladas, os níveis PER2 diminuem novamente, e a transcrição Per2 mRNA pode ser retomada. Este feedback negativo regula os níveis e a expressão destes componentes de relógio circadiano.
sem fosforilação adequada de hPER2 no caso de uma mutação no local de ligação CK1, menos mRNA Per2 é transcrito e o período é encurtado para menos de 24 horas. Indivíduos com um período reduzido devido a esta perturbação da fosforilação entrain para um ciclo de 24h luz-escuro, o que pode levar a um avanço de fase, causando padrões de sono e despertar mais cedo. No entanto, um período de 22h não requer uma mudança de fase, mas uma mudança pode ser prevista dependendo do Tempo em que o sujeito é exposto ao estímulo, visualizado em uma curva de Resposta de fase (RPC). Isto é consistente com estudos do papel de CK1ɛ (um membro único da família CK1) na TTFL em mamíferos e mais estudos têm sido realizados olhando para regiões específicas da transcrição Per2. In 2005, Fu’s and Ptáček’s labs reported discovery of a mutation in CKIδ (a functionally redundant form of CK1ɛ in the phosphorylation process of PER2) also causing FAPs. Uma mutação missense A-G resultou numa alteração da proteína treonina a-alanina. Esta mutação impediu a fosforilação adequada de PER2. A evidência para uma mutação no domínio de ligação de PER2 e uma mutação no CKIδ como causas de FASPS é reforçada pela falta de FASPS fenótipo selvagem tipo de indivíduos e pela mudança verificada no circadiano fenótipo desses mutantes indivíduos in vitro e ausência disse mutações em todos testados indivíduos controle. Moscas-da-fruta e ratinhos projetados para transportar a mutação humana também demonstraram fenótipos circadianos anormais, embora as moscas mutantes tenham tido um longo período circadiano, enquanto os ratos mutantes tiveram um período mais curto. As diferenças genéticas entre moscas e mamíferos que explicam esta diferença fenotipos circadianos não são conhecidas. Mais recentemente, Ptáček e Fu relataram estudos adicionais da mutação Per2 S662G humana e geração de ratos portadores da mutação humana. Estes ratos tiveram um período circadiano quase 2 horas mais curto do que os animais selvagens em constante escuridão. Estudos de dosagem genética de CKIδ na mutação Per2 S662G revelaram que, dependendo do local de ligação em Per2 com o qual o CK1δ interage, o CK1δ pode conduzir a hipo – ou hiperfosforilação do gene Per2.