AVISOS
Incluído como parte do “PRECAUÇÕES” Seção
PRECAUÇÕES
doenças Cardiovasculares
Um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP tem sido relatada com estrogênio sozinho terapia. Foi notificado um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e em com a terapêutica com estrogénio e progestina.
se algum destes casos ocorrer ou se suspeitar, o estrogénio com ou sem terapêutica com progestina deve ser interrompido imediatamente.
fatores de Risco para artérias, a doença vascular (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, hipercolesterolemia, andobesity) e/ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou história familiar de TEV, a obesidade, e systemiclupus eritematoso sistêmico) devem ser gerenciados adequadamente.
acidente vascular cerebral
no sub-estudo só com estrogénios, foi relatado um risco aumentado estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral em mulheres dos 50 aos 79 anos de idade a receber CE diária (0.625 mg) – isoladamente comparativamente às mulheres do mesmo grupo etário que receberam placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu . Caso ocorra ou se suspeite de acidente vascular cerebral, o tratamento com estrogénio isolado deve ser interrompido imediatamente.As análises de subgrupos de mulheres dos 50 aos 59 anos de idade sugerem que não existe risco aumentado de acidente vascular cerebral para as mulheres que receberam CE (0, 625 mg)aloneverso que receberam placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-anos).1
Em QUA estrogênio e progestina substudy, estatisticamente significativo aumento do risco de avc foi relatada em mulheres de 50 a 79 anos de idade recebendo diariamente CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres na mesma faixa etária do grupo placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano) . O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.Se ocorrer ou suspeitar de acidente vascular cerebral, a terapêutica com estrogénio e progestina deve ser interrompida imediatamente.
Doença Coronariana
Em QUA estrogênio sozinho substudy, sem efeito global sobre a doença cardíaca coronária (CHD) eventos (definidos como não MI, silencioso MI, ou CHD morte) foi relatada em mulheres recebendo estrogênio sozinho em comparação a placebo2 .As análises de subgrupos de mulheres com idades compreendidas entre os 50 e os 59 anos sugerem uma redução estatisticamente não significativa dos acontecimentos de DQH (alonecomparada com placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres-anos).1
Em QUA estrogênio e progestina substudy, não foi estatisticamente não-significativo aumento de risco de CHD eventos relatados inwomen receber diariamente CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres que receberam placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-ano).1 um aumento do risco relativo foi demonstrado no ano 1, e uma tendência para a diminuição do risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5 .
em mulheres pós-menopáusicas com doença cardíaca documentada (n = 2.763, média 66.7 anos de idade), em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Coração e Estrogénio/Progestina Substituição de Estudo ), o tratamento com diárias CE(0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) não demonstrou nenhum benefício cardiovascular. Durante um seguimento médio de 4, 1 anos, o tratamento com CE mais AMF não reduziu a taxa global de acontecimentos de DC em mulheres pós-menopáusicas com doença coronária estabelecida. No grupo tratado com CE mais AMF registaram-se mais acontecimentos CRD do que no grupo tratado com placebo no ano 1, mas não durante os anos seguintes. Duas mil, trezentas e vinte e uma (2.321) mulheres do julgamento original dela concordaram em participar de uma extensão de etiqueta aberta dela, o seu II. o seguimento médio no dela II foi um adicional 2,7 anos, para um total de 6,8 anos no total. As taxas de acontecimentos de DCH foram comparáveis entre as mulheres do grupo CE mais AMF e o grupo placebo no seu, no seu II, e no geral.
tromboembolismo venoso
no sub-estudo de estrogénio em monoterapia, o risco de TEV (TVP e EP) aumentou para as mulheres que recebiam DTV diariamente (0.625 mg) – isoladamente comparativamente ao placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-anos), embora apenas o risco aumentado de TVP tenha atingido significado estatístico (23 versus 15 por 10. 000 mulheres-anos). O aumento do risco de DTV foi demonstrado durante os dois primeiros anos (3). Se ocorrer ou suspeitar de TEV, a terapêutica com estrogénio em monoterapia deve ser interrompida imediatamente.
no sub-estudo WHI estrogénio mais progestina, foi notificada uma taxa de DTV 2 vezes superior estatisticamente significativa em mulheres a receber DTV diária (0, 625 mg) mais AMF (2.5 mg) comparativamente às mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-anos). Foram também demonstrados aumentos estatisticamente significativos do risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-anos) e Ep (18 versus 8 por 10. 000 mulheres-anos). O aumento do risco de DTV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 . Se ocorrer ou suspeitar de TEV, a terapêutica com estrogénio e progestina deve ser interrompida imediatamente.Se possível, os estrogénios devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.Neoplasias malignas
cancro do endométrio
foi notificado um risco aumentado de cancro do endométrio com o uso de terapêutica de estrogénios sem oposição numa mulher com útero. O risco relatado de cancro do endométrio entre os utilizadores de estrogénio sem oposição é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nos não utilizadores, e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogénio. A maioria dos estudos não mostra um aumento significativo do risco associado à utilização de estrogénios durante menos de 1 ano. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com um risco aumentado de 15 a 24 vezes durante 5 a 10 anos ou mais e este risco tem demonstrado persistir durante pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapêutica com estrogénios.É importante a vigilância clínica de todas as mulheres que utilizam estrogénio em monoterapia ou estrogénio em associação com a terapêutica com progestina. Devem ser tomadas medidas de diagnóstico adequadas, incluindo amostragem endometrial dirigida ou aleatória, quando indicado, para excluir a malignidade em mulheres pós-menopáusicas com hemorragia genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticada. Não há evidência de que a utilização de estrogénios naturais resulte num perfil de risco endometrial diferente do dos estrogénios sintéticos de dose equivalente de estrogénio. A adição de uma progestina à terapêutica pós-menopáusica com estrogénios demonstrou reduzir o risco de hiperplasia do endométrio, que pode ser um precursor do cancro do endométrio.
cancro da mama
o ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre o cancro da mama em doentes só com estrogénios é o sub-estudo WHI da CE diária (0, 625 mg)-isoladamente. No sub-estudo WHI só com estrogénio, após um seguimento médio de 7, 1 anos, a monoterapia com CE diária não foi associada a um risco aumentado de cancro da mama invasivo 5 .
o ensaio clínico aleatorizado mais importante que fornece informação sobre o cancro da mama em doentes com estrogénio e progestina é o subestudo WHI da CE diária (0, 625 mg) mais AMF (2, 5 mg). Após um seguimento médio de 5.6 anos, o sub-estudo estrogénio mais progestina relatou um risco aumentado de cancro da mama invasivo em mulheres que tomaram diariamente CE mais AMF. Neste sub-estudo, a utilização prévia de estrogénio em monoterapia ou de estrogénio em associação com a terapêutica com progestina foi notificada em 26 por cento das mulheres. O risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1, 24, e o risco absoluto foi de 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres-anos, para a CE mais AMF em comparação com o placebo. Entre as mulheres que notificaram a utilização prévia de terapêutica hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1.Em comparação com o placebo, o risco absoluto foi de 46 versus 25 casos por cada 10.000 mulheres-anos, para a CE mais AMF. Entre as mulheres que não notificaram a utilização prévia de terapêutica hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1, 09, e o risco absoluto foi de 40 versus 36 casos por 10.000 mulheres-anos para a CE mais AMF comparativamente com o placebo. No mesmo substudy, câncer de mama invasivo foram maiores, foram mais likelyto ser o nó positivo, e foram diagnosticados em estágio mais avançado no CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) grupo em comparação com o grupo placebo. A doença metastática foi rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros factores de prognóstico, tais como o subtipo histológico, o grau e o estado do receptor hormonal, não diferiram entre os grupos 6 .
consistente com o ensaio clínico WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de cancro da mama para a terapêutica com estrogénio e progestina, e um menor risco aumentado para a terapêutica com estrogénio em monoterapia, após vários anos de Utilização. O risco aumentou com a duração da utilização e pareceu voltar aos valores basais cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento (apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior, e tornou-se aparente mais cedo, com a terapia de estrogênio mais progestina em comparação com a terapia de estrogênio sozinho. No entanto, estes estudos não encontraram geralmente uma variação significativa no risco de cancro da mama entre diferentes combinações de estrogénio e progestina, doses ou vias de administração.
a utilização de estrogénio em monoterapia e de estrogénio mais progestina tem sido relatada como resultado num aumento de mamografias anormais que requerem uma avaliação mais aprofundada.
todas as mulheres devem receber exames mamários anuais por um profissional de saúde e realizar auto-exames mamários mensais. Além disso, os exames de mamografia devem ser programados com base na Idade do doente, nos factores de risco e nos resultados anteriores das mamografias.
cancro do ovário
o sub-estudo WHI estrogénio mais progestina relatou um risco aumentado estatisticamente não significativo de cancro do ovário. Após um follow-up médio de 5, 6 anos, o risco relativo de cancro do ovário para a CE mais AMF versus placebo foi de 1, 58 . O risco absoluto para a CE mais AMF versus placebo foi de 4 versus 3 casos por 10.000 mulheres-anos.7
uma meta-análise de 17 estudos epidemiológicos prospectivos e 35 retrospectivos revelou que as mulheres que utilizaram a terapêutica hormonal para os sintomas da menopausa tinham um risco aumentado de cancro do ovário. A análise primária, usando comparações de caso-controle, incluiu 12.110 casos de câncer a partir dos 17 estudos prospectivos. Os riscos relativos associados à utilização actual da terapêutica hormonal foram 1.41 (intervalo de confiança de 95%, 1, 32 a 1, 50); não houve diferença nas estimativas de risco pela duração da exposição (menos de 5 anos vs. mais de 5 anos de Utilização antes do diagnóstico de cancro). O risco relativo associado à utilização combinada actual e recente (utilização descontinuada nos 5 anos anteriores ao diagnóstico do cancro) foi de 1,37 (IC 95% 1, 271,48), e o risco elevado foi significativo tanto para o estrogénio isolado como para o estrogénio mais produtos de progestina. No entanto, desconhece-se a duração exacta do uso da terapêutica hormonal associada a um risco aumentado de cancro do ovário.
Provável Demência
No CAPRICHOS estrogênio sozinho auxiliares estudo do WHI, uma população de 2,947 hysterectomized mulheres de 65 a 79 anos de idade foi randomizado para diário CE (0,625 mg)-sozinho ou placebo.
após um seguimento médio de 5, 2 anos, 28 mulheres no grupo do estrogénio em monoterapia e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com demência provável. O risco relativo de demência provável para a CE-isoladamente versus placebo foi de 1, 49 (IC 95%, 0, 83–2, 66). O risco absoluto de demência provável para a CE-isoladamente versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10 .000 mulheres-anos8.
No CAPRICHOS de estrogênio e progestina auxiliares estudo, uma população de 4,532 pós-menopausa as mulheres de 65 a 79 anos de idade foi randomizado para diário CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um seguimento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE + AMF e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com demência provável. O risco relativo de demência provável para a CE mais AMF versus placebo foi de 2, 05 (IC de 95%, 1, 21–3, 48). O risco absoluto de demência provável para a CE mais AMF versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10 .000 mulheres-anos8.
Quando os dados a partir de duas populações no CAPRICHOS estrogênio sozinho e estrogênio e progestina auxiliares estudos foram agrupados conforme previsto na CAPRICHOS de protocolo, relatados risco relativo global de provável demência foi de 1,76 (95% CI, 1.19–2.60). Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres pós-menopáusicas mais jovens (8).Foi notificado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres pós-menopáusicas a receber estrogénios.
hipercalcemia
a administração de estrogénios pode levar a hipercalcemia grave em mulheres com cancro da mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e devem ser tomadas medidas adequadas para reduzir o nível sérico de cálcio.Foi notificada trombose vascular da retina em doentes a receber estrogénios . Suspender a medicação enquanto se aguarda o exame se ocorrer perda súbita parcial ou total da visão, ou um início súbito de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar lesões vasculares retinianas do papiledemaor, os estrogénios devem ser permanentemente interrompidos.
Adição De Um Progestogênio Quando Uma Mulher Não Teve Uma Histerectomia
Estudos da adição de um progestogênio por 10 ou mais dias de um ciclo de estrogênio administração, ou diariamente com estrogênio em regime contínuo, relataram diminuição da incidência de hiperplasia endometrial, que seria induzida pelo tratamento com estrogênio sozinho. A hiperplasia do endométrio pode ser um precursor do cancro do endométrio.
existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados à utilização de progestinas com estrogénios em comparação com os regimes de estrogénio isolado. Estes incluem um risco aumentado de cancro da mama.Num pequeno número de casos notificados, aumentos substanciais da pressão arterial foram atribuídos a reacções idiossincráticas aos estrogénios. Num grande ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, não foi observado um efeito generalizado dos estrogénios na pressão arterial.
hipertrigliceridemia
em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a terapêutica com estrogénios pode estar associada a elevações dos triglicéridos plasmáticos conduzindo a pancreatite. Considerar a interrupção do tratamento se ocorrer pancreatite.
insuficiência hepática e / ou história passada de icterícia colestática
estrogénios podem ser mal metabolizados em doentes com insuficiência hepática. Para mulheres com história de icterícia colestática associada à utilização passada de estrogénios ou com a gravidez, deve ter-se precaução e, em caso de recorrência, deve interromper-se a medicação.
hipotiroidismo
a administração de estrogénios conduz ao aumento dos níveis de globulina ligante da tiróide (TBG). As mulheres com função tiroideia normal podem compensar o aumento da TBG através da produção de mais hormona tiroideia, mantendo assim concentrações séricas livres de T4 e T3 dentro dos limites normais. As mulheres dependentes da terapêutica de substituição da hormona tiroideia que também estão a receber estrogénios podem necessitar de doses aumentadas da sua terapêutica de substituição da tiróide. Estas mulheres devem ter a sua função tiroideia monitorizada para manter os seus níveis de hormona tiroideia livre num intervalo aceitável.
retenção de líquidos
estrogénios pode causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que possam ser influenciadas por este factor, tais como insuficiência cardíaca ou renal, merecem uma observação cuidadosa quando o estrogénio em monoterapia é prescrito.
hipocalcemia
a terapêutica com estrogénios deve ser utilizada com precaução em mulheres com hipoparatiroidismo, uma vez que pode ocorrer hipocalcemia induzida pelos estrogénios.Foram notificados casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais em mulheres tratadas após histerectomia com terapêutica isolada com estrogénios . Para mulheres que se sabe terem endometriose residual após histerectomia, deve considerar-se a adição de progestina.Os estrogénios exógenos podem exacerbar os sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.A terapêutica com estrogénios pode causar uma exacerbação da asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistémico e hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com precaução em mulheres com estas situações.
fotossensibilidade
os efeitos da exposição directa ao sol nos locais de aplicação de Divigel não foram avaliados em ensaios clínicos.
aplicação de protectores solares e soluções tópicas
estudos realizados com outros gel de estrogénio tópico aprovados demonstraram que os protectores solares têm potencial para alterar a exposição sistémica de géis estrogénicos topicamente aplicados.O efeito dos protectores solares e outras loções tópicas na exposição sistémica de Divigel não foi avaliado em ensaios clínicos.
Inflamabilidade Dos Géis À Base De Álcool
Os Géis À Base De Álcool São Inflamáveis.
evite o fogo, a chama ou o fumo até o gel secar.
a oclusão da área onde o medicamento tópico é aplicado com vestuário ou outras barreiras não é recomendada até que o gel seja completamente seco.
potencial para transferência de Estradiol e efeitos da lavagem
existe um potencial para transferência de fármaco de um indivíduo para o outro após contacto físico dos locais de aplicação de Divigel. Num estudo para avaliar a transferibilidade para os homens a partir dos seus contactos femininos, verificou-se alguma elevação dos níveis de estradiol acima dos valores basais nos indivíduos do sexo masculino; no entanto, o grau de transferibilidade neste estudo foi inconclusivo. Os doentes são aconselhados a evitar o contacto com a pele com outros indivíduos até o gel estar completamente seco. O local de aplicação deve ser coberto (vestido) após secagem.
lavar o local de aplicação com sabão e água 1 hora após a aplicação resultou numa diminuição de 30 a 38% na exposição total média de 24 horas ao estradiol. Assim, os doentes devem abster-se de lavar o local de aplicação durante pelo menos uma hora após a aplicação.Os níveis séricos de hormona folículo estimulante (FSH) e de estradiol não demonstraram ser úteis no tratamento dos sintomas vasomotores moderados a graves.
Droga -Teste de Laboratório Medicamentosas
Acelerada tempo de protrombina, tempo parcial de tromboplastina, e a agregação de plaquetas tempo; aumento da contagem de plaquetas; aumento de fatores II, VII antigen, VIII do antigen, VIII coagulante atividade, IX, X, XII, VII-X complexo, II, VII-X complexo, e beta-thromboglobulin; diminuição dos níveis de anti-factor Xa e antitrombina III, diminuição da actividade da antitrombina III; aumento dos níveis de actividade do fibrinogénio e do fibrinogénio; aumento do antigénio e da actividade do plasminogénio.
aumento dos níveis de globulina ligante da tiróide (TBG), levando a um aumento dos níveis totais circulantes da hormona tiroideia, medidos por iodo ligado às proteínas (PBI), níveis T4 (por coluna ou radioimunoensaio) ou níveis T3 por radioimunoassaio. A captação de resina T3 é diminuída, reflectindo a TBG elevada. As concentrações livre T4 e livre T3 não são alteradas. As mulheres em terapêutica de substituição da tiróide podem necessitar de doses mais elevadas de hormona tiroideia.
outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação aos corticosteróides (CBG), globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG), conduzindo a um aumento total de corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações hormonais livres, tais como a testosterona e o estradiol, podem ser diminuídas. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (angiotensinogénio/substrato da renina, Alfa-lantitripsina,ceruloplasmina).
aumento das concentrações plasmáticas de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de colesterol HDL2, redução da concentração de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no colesterol, aumento dos níveis de triglicéridos.
diminuição da tolerância à glucose.
Informação do aconselhamento do doente
aconselha o doente a ler a rotulagem aprovada pela FDA do doente (informação do doente e instruções de Utilização).
hemorragia Vaginal
informar as mulheres pós-menopáusicas da importância de notificar a hemorragia vaginal ao seu prestador de cuidados de saúde o mais rapidamente possível .
possíveis reacções adversas graves com a terapêutica em monoterapia com estrogénio
informar as mulheres pós-menopáusicas de possíveis reacções adversas graves da terapêutica em monoterapia com estrogénio, incluindo perturbações cardiovasculares, neoplasias malignas e demência provável .
Possível, Menos Graves, Mas Mais Comuns de Reações Adversas Com o Estrogênio Sozinho Terapia
Informar mulheres pós-menopausa do possível, menos grave, mas comum reações adversas de estrogênio sozinho terapia, tais como metrorrhagia, a ternura do peito, micose vaginal, nasofaringite, e infecção respiratória alta.
Toxicologia não Clínica
carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade
a administração contínua a longo prazo de estrogénios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas do peito, útero, colo do útero, vagina, testículos e fígado.
utilização em populações específicas
gravidez
Resumo do risco
Divigel não está indicado para utilização durante a gravidez. Não existem dados sobre a utilização de Divigel em mulheres grávidas.; no entanto, estudos epidemiológicos e meta-análises não detectaram um risco aumentado de defeitos congénitos ou nongenitais (incluindo anomalias cardíacas e defeitos de redução dos membros) após exposição a contraceptivos hormonais combinados (estrogénio e progestinas) antes da concepção ou durante o início da gravidez.
Aleitamento
Resumo do risco
Divigel não está indicado para utilização em mulheres com potencial reprodutivo. Os estrogénios estão presentes no leite humano e podem reduzir a produção de leite em mulheres a amamentar. Esta redução pode ocorrer a qualquer momento, mas é menos provável de ocorrer quando o aleitamento está bem estabelecido.O uso pediátrico
Divigel não está indicado em crianças. Não foram realizados estudos clínicos na população pediátrica.
Geriátrica Use
não houve número suficiente de geriatria mulheres envolvidas em estudos utilizando Divigel para determinar se indivíduos com mais de 65 anos de idade diferem dos jovens sujeitos em sua resposta à Divigel.
os estudos da Iniciativa para a saúde Das Mulheres
no sub-estudo do estrogénio em monoterapia (diariamente CE-isoladamente versus placebo), verificou-se um risco relativo mais elevado de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade .
no sub-estudo WHI estrogénio mais progestina (dia CE mais AMF versus placebo), houve um maior risco relativo de acidente vascular cerebral não fatal e cancro da mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade .
o estudo de memória da Iniciativa para a saúde Das Mulheres
nos estudos auxiliares dos caprichos de mulheres pós-menopáusicas com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos, registou-se um risco aumentado de desenvolver demência provável em mulheres a receber estrogénio em monoterapia ou estrogénio mais progestina quando comparado com placebo .
uma vez que ambos os estudos auxiliares foram realizados em mulheres com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres mais jovens pós-menopáusicas8 .
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