Discussão
O presente estudo avaliou prospectivamente um considerável número de comunitários pacientes com declínio cognitivo, sendo alocados para três diferentes grupos de tratamento: aniracetam em monoterapia, ChEIs em monoterapia, e tratamento combinado com um ChEI e um composto nootrópico. Também foram realizadas comparações directas entre os grupos de tratamento em termos de desempenho a curto e longo prazo dos doentes em escalas neuropsicológicas simples e facilmente administradas, tais como MMSE, FRSSD, GDS e NPI. Dadas as opções terapêuticas actualmente limitadas para a demência, os nossos resultados fundamentam a percepção geralmente aceite de que o tratamento de distúrbios cognitivos constitui uma área de investigação desafiadora, uma vez que os dados que suportam a superioridade clínica de uma categoria específica de medicamentos são bastante heterogéneos e contraditórios.
na nossa coorte, os doentes tratados com estes demonstraram, curiosamente, uma deterioração significativa do seu desempenho MMSE após 12 meses de tratamento. Pode presumir‐se que este efeito desfavorável é possivelmente atribuível ao aumento da gravidade do compromisso cognitivo inicial destes doentes, uma vez que a maioria dos casos de demência ligeira a moderada estão clinicamente indicados (com excepção da memantina, Antagonista dos receptores donepezil e NMDA). No entanto, quando nos concentramos no subgrupo de doentes com 15 ≤ MMSE ≤ 25, nomeadamente doentes com gravidade ligeira a moderada da insuficiência cognitiva, observamos novamente que os doentes tratados com ChEIs apresentaram um desempenho de 12 meses significativamente pior do MMSE em comparação com a linha de base.
desde a introdução da primeira ChEI (tacrina) em 1994, a maioria dos médicos e doentes consideram que os medicamentos colinérgicos (donepezil, rivastigmina, galantamina) são a farmacoterapia de primeira linha para a AD ligeira a moderada. Estes medicamentos têm propriedades farmacológicas ligeiramente diferentes, mas todos funcionam inibindo a degradação da acetilocolina intrasináptica, um neurotransmissor crucial associado à memória, bloqueando as enzimas acetilcolinesterase ou butirilocolinesterase nas fissuras sinápticas . Apesar das ligeiras variações no modo de acção dos Três ChEIs, não há provas convincentes de quaisquer diferenças clinicamente significativas entre eles no que diz respeito à eficácia . Estes fármacos provaram a sua eficácia na modificação das manifestações clínicas de AD ligeira a moderada e demonstraram atrasar significativamente o compromisso cognitivo global e a perda de ADL associada à AD, durante pelo menos 6 meses . Um grande número de Estudos Internacionais bem concebidos (multicêntricos, randomizados, controlados com placebo, duplamente cegos) estabeleceram o papel do ChEIs como tratamento sintomático de primeira linha para doentes com AD e outras formas de demência, tais como demência vascular e demência mista. É por isso que as nossas conclusões, no que diz respeito ao agravamento do MMSE em doentes tratados com ChEIs, devem ser definitivamente vistas e interpretadas com precaução. Uma possível explicação para estes achados pode ser o fato de que usamos uma ferramenta neuropsicológica moderadamente sensível e bastante rudimentar para a avaliação cognitiva (MMSE), que pode não refletir com confiabilidade absoluta o estado cognitivo real dos pacientes examinados. Por outro lado, nosso departamento tem uma experiência clínica considerável de longa data com esta escala e tem consistentemente encontrado uma boa correlação com os resultados cognitivos em pacientes com demência, e mais importante com a progressão do seu desempenho cognitivo ao longo do tempo. No entanto, ainda há a possibilidade de que o MMSE possa não ser capaz de refletir adequadamente todos os domínios cognitivos clinicamente relevantes da nossa população de estudo. O efeito de deterioração de ChEIs observado em nosso estudo foi baseado em uma escala cognitiva única de sensibilidade moderada, e não deve ser interpretado como um agravamento geral dos domínios cognitivos de todos os pacientes. Além disso, pode observar-se algum grau de deterioração cognitiva adicional independentemente do tratamento sintomático, pelo que é difícil estabelecer uma associação causal. Por outro lado, existem ainda algumas preocupações em relação ao uso de ChEIs no cotidiano da prática clínica, que são, principalmente, relacionados com a sua eficácia clínica a longo termo , a sua relação custo‐eficácia em termos de economia da saúde , e ao seu perfil de segurança, especialmente em idosos dementes pacientes com graves comorbidades e polypharmacy (medo de farmacodinâmicas e farmacocinéticas medicamentosas) . A resposta final conclusiva quanto à questão de saber se estes tratamentos constituem um tratamento eficaz em termos de custos para os doentes com AD (tal como indicado por várias análises e meta‐análises) só pode ser dada através de estudos adicionais de grande escala, examinando tanto os dados económicos como os parâmetros de eficácia clínica.
no que diz respeito ao aniracetam, os doentes tratados com este agente apresentaram uma manutenção adequada dos seus parâmetros neuropsicológicos globais aos 6 e 12 meses. Eles também apresentaram um perfil emocional significativamente melhorado aos 3 meses (avaliado pelo GDS), que no entanto não foi sustentado aos 6 e 12 meses. Uma possível razão para esta falta de significado aos 12 meses pode ser o número relativamente pequeno de doentes tratados com aniracetam, razão pela qual são necessários mais estudos em maior número de doentes demente. O fato de que encontramos diferenças no GDS, mas não no NPI, indica que o aniracetam pode proporcionar um benefício para melhorar o humor, enquanto não encontramos nenhuma evidência para apoiar o seu papel no alívio de outros aspectos da psicopatologia da demência, tais como apatia, agitação e ansiedade. Outro achado interessante do nosso estudo foi o melhor desempenho de 6 meses do MMSE observado em pacientes tratados com aniracetam, em comparação com pacientes tratados com ChEIs, na subpopulação de pacientes com 15 ≤ MMSE ≤ 25. Ao contrário destes achados, em um estudo anterior de Tsolaki et al., comparando os nootropics com os ChEIs, foi sugerido que para pacientes com demência leve, o ChEIs teve um desempenho melhor do que o nootropics em termos de desempenho cognitivo . No entanto, no mesmo estudo, os nootropics revelaram-se superiores aos ChEIs na demência moderada aos 12 meses, enquanto não foram observadas diferenças significativas na população total do estudo e em doentes com demência grave . Estes resultados corroboram os resultados do presente estudo, no que diz respeito a efeitos comparáveis a longo prazo entre o aniracetam e o Seis, especialmente em doentes com insuficiência cognitiva ligeira a moderada.
Aniracetam foi clinicamente avaliado pelos seus efeitos potenciadores da cognição em doentes com distúrbios cognitivos com resultados bastante encorajadores . Os resultados dos ensaios em doentes idosos com demência ligeira a moderada do tipo Alzheimer sugerem que o aniracetam pode ser de benefício clínico, sendo necessários mais ensaios para confirmar o seu perfil de eficácia e definir com maior precisão os doentes com maior probabilidade de responderem ao tratamento com nootróficos . O Aniracetam na dose de 1500 mg / dia apresenta um perfil de tolerabilidade excelente e provou ser mais eficaz do que o placebo e clinicamente superior ao piracetam . Além disso, com base em provas preliminares no tratamento de doentes com demência de origem cerebrovascular, o aniracetam parece ser também uma opção terapêutica promissora na demência vascular .
o seu mecanismo de Acção pleiotrópico, promovendo a sinaptogénese, a neuroprotecção e a plasticidade sináptica aumentada, pode ser em parte responsável pelas suas acções cognitivas e antidepressivas. Aniracetam é um composto nootrópico contendo pirrolidinona, que se comporta como um modulador positivo alostérico duplo de receptores metabotrópicos de glutamato sensíveis à AMPA em uma variedade de sistemas, incluindo tecido cerebral intacto e neurônios cultivados . A potenciação experimentalmente observada da actividade glutamatérgica pelo aniracetam fornece a explicação molecular para a eficácia clínica dos agentes nootrópicos como potenciadores de cognição . Para além de aumentar directamente a transmissão sináptica glutamatérgica, o aniracetam activa os receptores nicotínicos da acetilocolina nos neurónios cerebrais, restaurando parcialmente a neurotransmissão colinérgica deficiente que constitui o defeito funcional fundamental na AD . Estudos experimentais em ratos revelaram acções neurobiológicas adicionais do aniracetam, tais como um aumento indirecto da neurotransmissão dopaminérgica através da sua actividade colinérgica , uma expressão aumentada de factores neurotróficos e neuroprotectores tais como o BDNF (Factor neurotrófico derivado do cérebro) e uma transmissão sináptica aumentada . A descoberta experimental do aumento dos níveis de BDNF após a exposição ao aniracetam pode constituir a base científica para o efeito antidepressivo significativo do aniracetam que também se manifestou no presente estudo. Actualmente, existem dados clínicos relativamente escassos relativos aos potenciais efeitos estabilizadores da memória do aniracetam em doentes com demência e ICM. Por outro lado, descobertas recentes na farmacologia comportamental fornecem novas indicações para o aniracetam no tratamento de vários distúrbios do SNC, incluindo impulsividade, medo e ansiedade, depressão, transtorno de estresse pós-traumático, distúrbios do sono, e anormalidades cardiovagais . São, sem dúvida, necessários muito mais ensaios clínicos para validar estas novas indicações promissoras.
relativamente ao tratamento combinado, observou-se um declínio notável nos parâmetros MMSE e FRSSD dos doentes aos 6 e 12 meses. No entanto, quando restringimos a nossa análise a doentes com demência ligeira a moderada, esta diferença marcante desapareceu, indicando que esta deterioração paradoxal a longo prazo foi possivelmente influenciada pelo mau estado cognitivo inicial dos doentes. Curiosamente, a combinação de ChEIs com um agente nootrópico parece afectar favoravelmente os resultados a longo prazo de doentes com demência relativamente ligeira a moderada, e este achado pode ter implicações clínicas importantes.
no presente estudo, optámos por não utilizar uma gama pré-definida de MMSE como critério de inclusão, porque visávamos avaliar os doentes em várias fases de disfunção cognitiva, sendo tratados quer com ChEIs, quer com aniracetam, ou com a combinação. Como resultado, incluímos em nossa análise pacientes com deficiências graves e moderadamente a moderadamente. No entanto, quando se tratou de comparações directas entre os grupos de tratamento em termos de eficácia clínica a curto e longo prazo, seleccionámos uma subpopulação representativa da nossa coorte, constituída por 151 doentes dementes com 15 ≤ MMSE ≤ 25, que eram principalmente consistentes com doentes ligeiramente a moderadamente afectados. Os nossos resultados, no que diz respeito aos resultados positivos dos doentes tratados com aniracetam em comparação com o Seis e o tratamento combinado aos 6 e 12 meses, dizem respeito a doentes dentro do intervalo MMSE específico, e não podem ser extrapolados para doentes mais gravemente comprometidos. Além disso, não se pode excluir que a preservação da função cognitiva observada com aniracetam possa ser parcialmente mediada pelos seus potenciais efeitos psicotrópicos ou antidepressivos.
o nosso estudo tem várias limitações inerentes à sua natureza de rótulo aberto. Em primeiro lugar, não foi controlado por placebo, introduzindo um viés relacionado com o grupo sem tratamento. Estes doentes nunca tinham sido tratados para demência (não dispostos a fazê-lo) ou tinham decidido interromper o tratamento pelo menos 2 anos antes do registo. Uma vez que estes doentes tinham uma pontuação média de MMSE de 13.7, nomeadamente a insuficiência cognitiva avançada, considerou-se relativamente pouco ético fornecer-lhes um agente placebo. Por outro lado, foi útil tê-los como braço de controle em nosso estudo, a fim de confirmar que se os pacientes com AD são deixados sem assistência na luta contra a demência, eles são altamente propensos a deteriorar em ambos os parâmetros cognitivos e funcionais dentro de um ano, enfatizando a necessidade de tratamento de suporte precoce de qualquer tipo. Além disso, tivemos de excluir sete indivíduos da análise, que não puderam ser devidamente classificados num grupo de tratamento específico, uma vez que mudaram de terapêutica num período intermédio de acompanhamento. Considerando que estes doentes estavam bem equilibrados em termos das suas características basais (demografia comparável, tipo de disfunção cognitiva, gravidade da demência), razões para mudança e regime inicial, não se esperava que a sua remoção da análise tivesse um impacto considerável nos resultados do nosso estudo. Além disso, poderíamos ter usado uma bateria mais abrangente de ferramentas neuropsicológicas para avaliação de pacientes. Selecionamos quatro escalas simples, fáceis de executar, e representativas, impulsionadas pelas peculiaridades da população demente grega e a capacidade dos nossos neuropsicólogos clínicos de administrar as escalas específicas rapidamente, e com precisão significativa e reprodutibilidade. O número relativamente pequeno de pacientes atribuído a cada grupo de tratamento é também uma limitação adicional. Apesar das limitações metodológicas existentes, acreditamos que nosso estudo revela algumas tendências que podem ter implicações clínicas importantes, se confirmadas por outros estudos de grande escala. Apesar da riqueza de evidências experimentais sobre as ações neurobiológicas do aniracetam, os estudos clínicos que investigam o seu potencial terapêutico são limitados. O presente estudo está tentando colmatar—em certa medida-a lacuna existente na literatura científica, e fornecer o estímulo para que mais pesquisadores testem com estudos prospectivos melhor projetados os potenciais efeitos do aniracetam em um grande número de pacientes com demência.
dada a natureza aberta do nosso estudo, é necessária precaução para uma interpretação cuidadosa dos nossos resultados e não se podem tirar conclusões seguras. No entanto, com base em nossos resultados preliminares, podemos concluir que aniracetam, um nootrópico agente com um AMPA‐potencializar e neuroprotetoras mecanismo de ação, deve ser testado em mais estudos clínicos para comprovar, se ele finalmente merece qualquer lugar no arsenal terapêutico contra disfunções cognitivas. O seu perfil de segurança parece promissor; a sua eficácia permanece por determinar.